Mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (Damage-Associated Molecular Patterns / DAMPs)

Nguồn gốc và các loại DAMPs

DAMPs có nguồn gốc đa dạng và có thể là:

• Protein: Một số protein nội bào khi được giải phóng ra ngoài sẽ trở thành DAMPs. Ví dụ bao gồm protein sốc nhiệt (HSPs) như HSP70, HSP90; HMGB1 (High Mobility Group Box 1); các protein liên kết DNA và RNA. Các protein này thường tham gia vào các quá trình quan trọng trong tế bào như gấp cuộn protein, sửa chữa DNA và điều hòa phiên mã. Khi được giải phóng vào không gian ngoại bào, chúng có thể tương tác với các thụ thể trên tế bào miễn dịch, kích hoạt đáp ứng viêm.
• Axit nucleic: DNA và RNA, đặc biệt là DNA ti thể (mtDNA) do có nguồn gốc vi khuẩn, khi ở bên ngoài tế bào sẽ được nhận diện là DAMPs. mtDNA khi ra khỏi ti thể sẽ kích hoạt các thụ thể miễn dịch như TLR9, dẫn đến sản xuất cytokine gây viêm.
• Các chất chuyển hóa: ATP, axit uric, heparin sulfate là ví dụ về các chất chuyển hóa có thể hoạt động như DAMPs. Bình thường, ATP chủ yếu nằm bên trong tế bào. Khi tế bào bị tổn thương, ATP được giải phóng ra ngoài và kích hoạt thụ thể P2X7, góp phần vào quá trình viêm. Tương tự, axit uric, sản phẩm chuyển hóa purine, cũng có thể kích hoạt đáp ứng viêm khi tích tụ với nồng độ cao.
• Các thành phần khác: Các thành phần khác của tế bào như các tinh thể cholesterol, các sản phẩm peroxy hóa lipid cũng có thể đóng vai trò là DAMPs. Sự tích tụ tinh thể cholesterol trong thành mạch máu có thể gây viêm và góp phần vào sự phát triển của xơ vữa động mạch.

Cơ chế hoạt động

DAMPs tương tác với các thụ thể nhận dạng mẫu (Pattern Recognition Receptors – PRRs) trên các tế bào miễn dịch như đại thực bào, tế bào đuôi gai, và tế bào lympho bẩm sinh. Một số PRRs quan trọng liên quan đến nhận diện DAMPs bao gồm:

• Thụ thể giống Toll (TLRs): Ví dụ, TLR4 có thể nhận diện HMGB1 và lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn gram âm. TLR9 nhận diện DNA của vi khuẩn và DNA ti thể (mtDNA). Sự tương tác này kích hoạt các tầng tín hiệu nội bào dẫn đến sản xuất cytokine.
• Thụ thể NLR (NOD-like receptors): Ví dụ, NLRP3 tham gia vào việc hình thành inflammasome, được kích hoạt bởi một số DAMPs như ATP, tinh thể urat, và các chất gây stress khác. Inflammasome là phức hợp protein đa phân tử chịu trách nhiệm kích hoạt caspase-1, dẫn đến việc sản xuất các cytokine gây viêm IL-1β và IL-18.
• Thụ thể RAGE (Receptor for Advanced Glycation End products): RAGE liên kết với HMGB1 và một số DAMPs khác như các sản phẩm glycation cuối (AGEs). RAGE được biểu hiện trên nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào nội mô, tế bào cơ trơn, và tế bào miễn dịch. Việc liên kết của DAMPs với RAGE góp phần vào sự phát triển của viêm mạn tính trong các bệnh lý khác nhau.

Việc liên kết DAMPs với PRRs kích hoạt các tầng tín hiệu nội bào, dẫn đến:

• Sản xuất các cytokine gây viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6. Các cytokine này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa đáp ứng viêm, tuyển dụng các tế bào miễn dịch đến vị trí tổn thương và kích hoạt các tế bào miễn dịch khác.
• Biểu hiện các phân tử kết dính tế bào. Điều này tạo điều kiện cho sự di chuyển của các tế bào miễn dịch từ máu đến mô bị tổn thương.
• Hoạt hóa và trưởng thành của các tế bào trình diện kháng nguyên. Các tế bào này đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt đáp ứng miễn dịch thích ứng.
• Khởi động phản ứng viêm. Phản ứng viêm là một cơ chế bảo vệ quan trọng của cơ thể để loại bỏ các tác nhân gây bệnh và sửa chữa mô bị tổn thương. Tuy nhiên, viêm mạn tính có thể góp phần vào sự phát triển của nhiều bệnh lý.

Vai trò của DAMPs trong bệnh lý

DAMPs đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý, bao gồm:

• Bệnh nhiễm trùng: DAMPs được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương do nhiễm trùng, góp phần vào phản ứng viêm.
• Bệnh tự miễn: DAMPs có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào của chính cơ thể.
• Ung thư: DAMPs từ các tế bào ung thư có thể thúc đẩy sự phát triển và di căn của khối u.
• Bệnh tim mạch: DAMPs tham gia vào quá trình xơ vữa động mạch và các bệnh tim mạch khác.
• Chấn thương: DAMPs được giải phóng sau chấn thương góp phần vào phản ứng viêm và tổn thương mô.

Kết luận

DAMPs là những phân tử quan trọng trong việc báo hiệu nguy hiểm và khởi động phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Hiểu rõ về vai trò của DAMPs trong các quá trình bệnh lý có thể giúp phát triển các chiến lược điều trị mới nhằm vào việc điều hòa hoạt động của DAMPs.

Điều hòa hoạt động của DAMPs

Do vai trò quan trọng của DAMPs trong cả quá trình sinh lý và bệnh lý, việc điều hòa hoạt động của chúng là một lĩnh vực nghiên cứu sôi nổi. Các chiến lược điều hòa này bao gồm:

• Ức chế sự giải phóng DAMPs: Một số phương pháp đang được nghiên cứu để ngăn chặn sự giải phóng DAMPs từ các tế bào bị tổn thương, ví dụ như sử dụng các chất ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) hoặc các chất chống oxy hóa. Việc ức chế quá trình chết hoại tế bào (necrosis) cũng có thể giúp giảm thiểu sự giải phóng DAMPs.
• Trung hòa DAMPs ngoại bào: Các kháng thể hoặc các phân tử bẫy (decoy receptors) có thể được sử dụng để liên kết và trung hòa DAMPs trong không gian ngoại bào, ngăn chặn sự tương tác của chúng với PRRs. Ví dụ, các kháng thể kháng HMGB1 đang được nghiên cứu trong điều trị một số bệnh lý viêm.
• Ức chế tín hiệu PRR: Các chất ức chế tín hiệu xuôi dòng của PRRs, ví dụ như các chất ức chế NF-κB, có thể được sử dụng để giảm phản ứng viêm do DAMPs gây ra. Tuy nhiên, việc ức chế PRRs có thể ảnh hưởng đến khả năng chống lại nhiễm trùng của cơ thể.

Phương pháp nghiên cứu DAMPs

Nhiều phương pháp được sử dụng để nghiên cứu DAMPs, bao gồm:

• ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay): Định lượng nồng độ DAMPs trong các mẫu sinh học như máu, dịch mô, hoặc dịch nuôi cấy tế bào.
• Western blot: Phát hiện sự hiện diện và định lượng protein DAMPs trong các mẫu sinh học.
• PCR (Polymerase Chain Reaction): Định lượng DNA và RNA DAMPs, đặc biệt là mtDNA. Kỹ thuật real-time PCR cho phép định lượng chính xác hơn nồng độ DNA và RNA.
• Microscopy (Kính hiển vi): Quan sát sự định vị của DAMPs trong tế bào và mô bằng các kỹ thuật như miễn dịch huỳnh quang.
• Mô hình động vật: Nghiên cứu vai trò của DAMPs trong các bệnh lý bằng cách sử dụng các mô hình động vật như chuột.

DAMPs và các hướng nghiên cứu tương lai

Nghiên cứu về DAMPs vẫn đang tiếp tục phát triển và mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới, bao gồm:

• Xác định các DAMPs mới và vai trò của chúng trong các bệnh lý khác nhau.
• Phát triển các phương pháp chẩn đoán và tiên lượng bệnh dựa trên nồng độ DAMPs. Điều này có thể giúp cá nhân hóa điều trị và cải thiện kết quả điều trị.
• Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động của DAMPs và tương tác của chúng với PRRs.
• Phát triển các liệu pháp điều trị mới nhằm vào DAMPs để điều trị các bệnh lý liên quan đến viêm và tổn thương mô. Điều này bao gồm việc phát triển các thuốc ức chế sự giải phóng DAMPs, trung hòa DAMPs ngoại bào, hoặc ức chế tín hiệu PRR.

[/custom_textbox]