MHC lớp I (MHC Class I / Major Histocompatibility Complex Class I)

Cấu trúc

Phân tử MHC lớp I bao gồm hai chuỗi polypeptide:

• Chuỗi α nặng: Chuỗi này được mã hóa bởi các gen MHC lớp I và có ba miền ngoại bào (α1, α2, α3), một miền xuyên màng và một miền nằm trong bào tương. Các miền α1 và α2 tạo thành một rãnh liên kết peptide, nơi peptide được trình diện. Rãnh liên kết này có tính đa hình cao, nghĩa là có nhiều biến thể khác nhau của rãnh này tồn tại trong quần thể, cho phép liên kết với một loạt các peptide khác nhau.
• Chuỗi β2-microglobulin (β2m): Đây là một protein nhỏ hơn, không đa hình và không được mã hóa bởi các gen MHC. Nó không liên kết trực tiếp với peptide nhưng cần thiết cho sự ổn định và biểu hiện của phân tử MHC lớp I trên bề mặt tế bào. Chuỗi β2m liên kết không cộng hóa trị với miền α3 của chuỗi α.

Sự kết hợp giữa chuỗi α nặng đa hình và chuỗi β2m không đa hình tạo nên một phức hợp có khả năng trình diện một dải rộng các peptide nội sinh cho tế bào T CD8+.

Chức năng

• Trình diện kháng nguyên nội bào: MHC lớp I chủ yếu trình diện các peptide có nguồn gốc từ các protein được tổng hợp bên trong tế bào, ví dụ như protein của virus hoặc protein đột biến của tế bào ung thư. Các protein này được phân giải thành peptide bởi proteasome và vận chuyển vào lưới nội chất (ER) nhờ transporter associated with antigen processing (TAP). Trong ER, peptide liên kết với phân tử MHC lớp I mới được tổng hợp. Phức hợp MHC lớp I-peptide sau đó được vận chuyển lên bề mặt tế bào để trình diện cho tế bào T CD8+.
• Kích hoạt tế bào T độc ($CD8^+$): Nếu peptide được trình diện bởi MHC lớp I là peptide lạ (ví dụ: peptide của virus), nó sẽ được nhận diện bởi thụ thể tế bào T (TCR) trên bề mặt tế bào T độc ($CD8^+$). Sự tương tác này, cùng với các tín hiệu đồng kích thích khác, sẽ kích hoạt tế bào T độc, khiến chúng tiêu diệt tế bào trình diện kháng nguyên thông qua việc giải phóng các phân tử gây độc tế bào như perforin và granzyme.

Đa hình

Các gen MHC lớp I có tính đa hình cao, nghĩa là có nhiều alen khác nhau tồn tại trong quần thể. Sự đa hình này tập trung ở vùng mã hóa rãnh liên kết peptide, cho phép mỗi cá thể trình diện một loạt các peptide khác nhau. Tính đa hình của MHC lớp I đóng vai trò quan trọng trong khả năng đáp ứng miễn dịch của cá thể đối với các mầm bệnh khác nhau. Sự đa dạng này giúp đảm bảo rằng ít nhất một số cá thể trong quần thể sẽ có khả năng trình diện bất kỳ peptide lạ nào, do đó tăng khả năng sống sót của loài.

Ý nghĩa lâm sàng

MHC lớp I có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình bệnh lý, bao gồm:

• Nhiễm trùng virus: MHC lớp I trình diện các peptide của virus, cho phép hệ miễn dịch nhận diện và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm. Sự suy giảm biểu hiện MHC lớp I là một cơ chế mà một số virus sử dụng để trốn tránh hệ miễn dịch.
• Ung thư: Các tế bào ung thư thường biểu hiện các protein đột biến, và các peptide có nguồn gốc từ các protein này có thể được trình diện bởi MHC lớp I, kích hoạt phản ứng miễn dịch chống ung thư. Các liệu pháp miễn dịch ung thư, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR-T, khai thác cơ chế này để tiêu diệt tế bào ung thư.
• Ghép tạng: Sự tương thích MHC giữa người cho và người nhận là yếu tố quan trọng trong ghép tạng. Sự không tương thích MHC có thể dẫn đến phản ứng đào thải ghép. Việc xác định kiểu gen MHC được sử dụng để đánh giá mức độ tương thích giữa người cho và người nhận, giúp tăng khả năng thành công của ca ghép.

Tóm lại

MHC lớp I là một thành phần thiết yếu của hệ miễn dịch, đóng vai trò quan trọng trong việc giám sát các kháng nguyên nội bào và kích hoạt các tế bào T độc để loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư.

Các gen MHC lớp I

Ở người, các gen MHC lớp I cổ điển nằm trên nhiễm sắc thể số 6 và được chia thành ba locus chính: HLA-A, HLA-B và HLA-C. Mỗi locus có thể có hàng trăm alen khác nhau, góp phần vào tính đa hình cao của MHC lớp I. Ngoài các gen cổ điển, còn có các gen MHC lớp I không cổ điển, ví dụ như HLA-E, HLA-F và HLA-G, có chức năng chuyên biệt hơn, ví dụ như tương tác với các tế bào NK (Natural Killer).

Quá trình trình diện kháng nguyên qua MHC lớp I

Quá trình này diễn ra theo các bước sau:

1. Phân giải protein: Protein nội bào được phân giải thành các peptide ngắn bởi proteasome.
2. Vận chuyển peptide: Các peptide được vận chuyển từ bào tương vào lưới nội chất (ER) bởi TAP.
3. Liên kết peptide với MHC lớp I: Trong ER, peptide liên kết với phân tử MHC lớp I mới được tổng hợp với sự hỗ trợ của chaperone protein như calnexin và calreticulin.
4. Vận chuyển lên bề mặt tế bào: Phức hợp MHC lớp I-peptide được vận chuyển từ ER đến bộ máy Golgi và cuối cùng lên bề mặt tế bào.

Sự tương tác giữa MHC lớp I và TCR

TCR trên bề mặt tế bào T $CD8^+$ nhận diện cả peptide và phân tử MHC lớp I. Phân tử $CD8$ đồng thụ thể cũng tương tác với phần α3 của MHC lớp I, tăng cường sự liên kết và kích hoạt tế bào T.

Ứng dụng trong nghiên cứu và y học

Kiến thức về MHC lớp I có nhiều ứng dụng trong nghiên cứu và y học, bao gồm:

• Phát triển vaccine: Việc xác định các epitope (đoạn peptide được nhận diện bởi hệ miễn dịch) liên kết với MHC lớp I có thể giúp thiết kế vaccine hiệu quả hơn.
• Điều trị ung thư: Liệu pháp miễn dịch ung thư, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR-T, nhằm mục tiêu vào các kháng nguyên ung thư được trình diện bởi MHC lớp I.
• Chẩn đoán bệnh: Phân tích kiểu gen HLA có thể được sử dụng để dự đoán nguy cơ mắc một số bệnh tự miễn và bệnh truyền nhiễm.

• Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
• Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
• Parham, P. (2014). The Immune System (4th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài HLA-A, HLA-B và HLA-C, còn có những gen MHC lớp I không cổ điển nào khác và chức năng của chúng là gì?

Trả lời: Ngoài ba locus cổ điển, còn có các gen MHC lớp I không cổ điển như HLA-E, HLA-F, HLA-G, MICA và MICB. HLA-E và HLA-G tương tác với các thụ thể ức chế trên tế bào NK, giúp ngăn chặn sự tiêu diệt các tế bào khỏe mạnh. HLA-F có chức năng chưa được hiểu rõ nhưng có thể liên quan đến điều hòa miễn dịch. MICA và MICB được biểu hiện trên các tế bào bị stress và có thể kích hoạt tế bào NK và một số tế bào T.

Làm thế nào mà proteasome phân biệt được protein cần phân giải để trình diện qua MHC lớp I?

Trả lời: Proteasome không trực tiếp phân biệt protein cần phân giải cho MHC lớp I. Protein bị ubiquitin hóa, một dấu hiệu đánh dấu protein cần phân giải. Proteasome nhận diện và phân giải các protein được gắn ubiquitin. Các peptide tạo ra sau đó có thể được vận chuyển vào ER bởi TAP.

Sự đa hình của MHC lớp I có ý nghĩa gì đối với việc ghép tạng?

Trả lời: Sự đa hình của MHC lớp I rất quan trọng trong ghép tạng. Nếu MHC của người cho và người nhận không tương thích, hệ miễn dịch của người nhận sẽ nhận diện MHC của người cho là kháng nguyên lạ và tấn công mô ghép, dẫn đến phản ứng đào thải. Do đó, việc xác định sự tương thích HLA giữa người cho và người nhận là rất quan trọng để tăng khả năng thành công của ghép tạng.

Ngoài tế bào T $CD8^+$, còn có loại tế bào miễn dịch nào khác tương tác với MHC lớp I?

Trả lời: Tế bào NK cũng tương tác với MHC lớp I. Các thụ thể ức chế trên tế bào NK nhận diện MHC lớp I trên các tế bào khỏe mạnh, ngăn chặn sự hoạt hóa của tế bào NK. Sự mất hoặc giảm biểu hiện MHC lớp I trên bề mặt tế bào, ví dụ như trong trường hợp nhiễm virus hoặc ung thư, có thể kích hoạt tế bào NK tiêu diệt tế bào đích.

Liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên MHC lớp I hoạt động như thế nào?

Trả lời: Một số liệu pháp miễn dịch ung thư nhắm mục tiêu vào MHC lớp I để tăng cường phản ứng miễn dịch chống ung thư. Ví dụ, liệu pháp tế bào CAR-T được thiết kế để nhận diện các kháng nguyên khối u đặc hiệu được trình diện bởi MHC lớp I trên bề mặt tế bào ung thư. Khi tế bào CAR-T liên kết với kháng nguyên, chúng sẽ được kích hoạt và tiêu diệt tế bào ung thư. Các liệu pháp khác có thể nhắm vào việc tăng cường biểu hiện MHC lớp I trên tế bào ung thư hoặc ức chế các cơ chế mà tế bào ung thư sử dụng để trốn tránh hệ miễn dịch.