Cấu Trúc
Phân tử MHC lớp II là một heterodimer, bao gồm hai chuỗi polypeptide liên kết không cộng hóa trị: chuỗi $\alpha$ và chuỗi $\beta$. Cả hai chuỗi đều có hai domain ngoại bào ($\alpha$1 và $\alpha$2 của chuỗi $\alpha$, $\beta$1 và $\beta$2 của chuỗi $\beta$), một domain xuyên màng và một domain nằm trong bào tương. Rãnh liên kết peptide, nơi peptide kháng nguyên được trình diện, được hình thành bởi các domain $\alpha$1 và $\beta$1. Điểm khác biệt quan trọng so với MHC lớp I là rãnh này mở ở cả hai đầu, cho phép liên kết với các peptide có độ dài đa dạng hơn (13-25 amino acid) so với MHC lớp I (8-10 amino acid). Tính chất mở này của rãnh liên kết peptide đóng vai trò then chốt trong việc trình diện các peptide kháng nguyên ngoại sinh có kích thước biến đổi.
Chức Năng
MHC lớp II đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọng trong hệ thống miễn dịch, bao gồm:
- Trình diện kháng nguyên: MHC lớp II liên kết với các peptide có nguồn gốc từ các protein ngoại sinh đã được tế bào APC nội bào hóa và xử lý. Các protein này bị phân giải thành các peptide nhỏ trong endosome hoặc lysosome. Sau đó, các peptide này liên kết với phân tử MHC lớp II và được vận chuyển lên bề mặt tế bào để trình diện cho tế bào T CD4+.
- Kích hoạt tế bào T CD4+: Khi một peptide kháng nguyên được trình diện bởi MHC lớp II, nó có thể được nhận diện bởi thụ thể tế bào T (TCR) trên bề mặt tế bào T CD4+. Sự tương tác này, cùng với các tín hiệu đồng kích thích khác, kích hoạt tế bào T CD4+, khởi động một loạt các phản ứng miễn dịch, bao gồm cả việc sản xuất cytokine và hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác.
- Phân biệt bản thân và không phải bản thân: MHC lớp II đóng vai trò trong việc phân biệt bản thân và không phải bản thân. Tế bào T CD4+ chỉ được kích hoạt khi TCR của chúng nhận diện một peptide kháng nguyên ngoại sinh được trình diện bởi MHC lớp II. Điều này giúp ngăn ngừa hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào của chính cơ thể.
Ý Nghĩa Lâm Sàng
MHC lớp II có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm:
- Bệnh tự miễn: Sự trình diện bất thường các peptide tự thân bởi MHC lớp II có thể dẫn đến sự kích hoạt tế bào T CD4+ tự phản ứng, gây ra các bệnh tự miễn như bệnh đa xơ cứng, viêm khớp dạng thấp và bệnh tiểu đường type 1.
- Phản ứng thải ghép: Sự khác biệt về MHC lớp II giữa người cho và người nhận trong ghép tạng có thể dẫn đến phản ứng thải ghép.
- Dị ứng: MHC lớp II đóng vai trò trong việc trình diện các allergen cho tế bào T CD4+, góp phần vào phản ứng dị ứng.
- Ung thư: Một số tế bào ung thư có thể điều chỉnh giảm biểu hiện MHC lớp II để trốn tránh sự giám sát của hệ thống miễn dịch.
Kết luận
MHC lớp II là một thành phần thiết yếu của hệ thống miễn dịch thích nghi, đóng vai trò quan trọng trong việc trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T CD4+. Hiểu biết về cấu trúc và chức năng của MHC lớp II là rất quan trọng để nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị cho các bệnh liên quan đến miễn dịch.
Gen MHC Lớp II
Các gen mã hóa cho MHC lớp II nằm trong vùng MHC trên nhiễm sắc thể 6 ở người. Vùng này chứa nhiều gen khác nhau, bao gồm các gen mã hóa cho chuỗi $\alpha$ (HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DPA1, HLA-DPB1) và chuỗi $\beta$ của phân tử MHC lớp II. Sự đa hình của các gen này rất cao, nghĩa là có nhiều alen khác nhau tồn tại trong quần thể. Tính đa hình này góp phần vào sự đa dạng của các peptide mà MHC lớp II có thể liên kết và trình diện, cho phép hệ thống miễn dịch nhận diện một loạt các kháng nguyên khác nhau. Chính sự đa dạng này giúp hệ thống miễn dịch thích nghi với nhiều loại mầm bệnh khác nhau.
Con Đường Xử Lý và Trình Diện Kháng Nguyên
Quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên ngoại sinh bởi MHC lớp II liên quan đến một loạt các bước:
- Nội bào hóa: Kháng nguyên ngoại sinh được APC nội bào hóa thông qua các cơ chế như thực bào, ẩm bào hoặc receptor-mediated endocytosis.
- Hình thành endosome/lysosome: Kháng nguyên được bao bọc trong endosome, sau đó kết hợp với lysosome để tạo thành phagolysosome.
- Phân giải protein: Trong phagolysosome, các enzyme protease phân giải kháng nguyên thành các peptide nhỏ.
- Liên kết với MHC lớp II: Phân tử MHC lớp II mới được tổng hợp trong lưới nội chất (ER) liên kết với một protein gọi là chuỗi bất biến (Ii) để ngăn chặn sự liên kết sớm với các peptide nội sinh. Sau đó, phức hợp MHC lớp II-Ii được vận chuyển đến endosome/lysosome. Trong endosome/lysosome, Ii bị phân giải, chỉ còn lại một đoạn nhỏ gọi là CLIP (class II-associated invariant chain peptide) liên kết với rãnh liên kết peptide.
- Trao đổi peptide: Một protein gọi là HLA-DM xúc tác quá trình trao đổi CLIP với peptide kháng nguyên.
- Trình diện trên bề mặt tế bào: Phức hợp MHC lớp II-peptide được vận chuyển lên bề mặt tế bào để trình diện cho tế bào T CD4+.
Điều Hòa Biểu Hiện MHC Lớp II
Biểu hiện MHC lớp II được điều hòa chặt chẽ bởi các cytokine và các yếu tố phiên mã. Interferon-$\gamma$ (IFN-$\gamma$) là một cytokine quan trọng kích thích biểu hiện MHC lớp II trên nhiều loại tế bào. Các yếu tố phiên mã cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện gen MHC lớp II, đảm bảo phản ứng miễn dịch hiệu quả và phù hợp.
MHC lớp II là các protein bề mặt tế bào thiết yếu cho hệ miễn dịch thích nghi. Chúng được tìm thấy chủ yếu trên các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) như đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào B. Chức năng chính của chúng là trình diện các peptide kháng nguyên ngoại sinh cho tế bào T CD4+, khởi đầu một loạt các sự kiện dẫn đến sự loại bỏ mầm bệnh.
Cấu trúc của MHC lớp II là một heterodimer gồm hai chuỗi polypeptide, chuỗi $\alpha$ và chuỗi $\beta$, tạo thành một rãnh liên kết peptide. Rãnh này có tính đa hình cao, cho phép liên kết với một loạt các peptide kháng nguyên khác nhau. Sự đa dạng này rất quan trọng cho khả năng của hệ miễn dịch trong việc nhận diện và phản ứng với một loạt các mầm bệnh.
Quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên liên quan đến nội bào hóa kháng nguyên, phân giải thành các peptide và liên kết với phân tử MHC lớp II trong endosome/lysosome. Phức hợp MHC lớp II-peptide sau đó được vận chuyển lên bề mặt tế bào để trình diện cho tế bào T CD4+. Sự tương tác giữa MHC lớp II-peptide và TCR trên tế bào T CD4+, cùng với các tín hiệu đồng kích thích, kích hoạt tế bào T CD4+ và khởi động phản ứng miễn dịch.
Biểu hiện MHC lớp II được điều hòa chặt chẽ bởi các cytokine và các yếu tố phiên mã, đặc biệt là IFN-$\gamma$. Sự điều hòa này đảm bảo rằng MHC lớp II được biểu hiện ở mức độ thích hợp để kích hoạt phản ứng miễn dịch hiệu quả mà không gây ra các phản ứng tự miễn. Sự rối loạn điều hòa biểu hiện MHC lớp II có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh tự miễn, phản ứng thải ghép và ung thư.
Tóm lại, MHC lớp II đóng một vai trò trung tâm trong hệ miễn dịch thích nghi bằng cách điều phối sự tương tác giữa APC và tế bào T CD4+. Hiểu biết về cấu trúc, chức năng và điều hòa của MHC lớp II là điều cần thiết để hiểu được các cơ chế phức tạp của hệ miễn dịch và phát triển các chiến lược điều trị mới cho các bệnh liên quan đến miễn dịch.
Tài liệu tham khảo:
- Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
- Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
- Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.
Câu hỏi và Giải đáp
Làm thế nào sự đa hình của MHC lớp II góp phần vào khả năng của hệ miễn dịch trong việc nhận diện một loạt các kháng nguyên?
Trả lời: Sự đa hình của MHC lớp II nằm ở vùng liên kết peptide, được hình thành bởi các domain $\alpha$1 và $\beta$1. Sự khác biệt về trình tự amino acid trong vùng này tạo ra các rãnh liên kết với hình dạng và tính chất hóa học khác nhau. Điều này cho phép các phân tử MHC lớp II khác nhau liên kết với một loạt các peptide kháng nguyên với ái lực và đặc hiệu khác nhau. Do đó, một quần thể với sự đa hình MHC lớp II cao có khả năng nhận diện và phản ứng với một phổ kháng nguyên rộng hơn, tăng cường khả năng chống lại các mầm bệnh khác nhau.
Cơ chế nào ngăn chặn MHC lớp II liên kết với các peptide nội sinh trong lưới nội chất (ER)?
Trả lời: Chuỗi bất biến (Ii) liên kết với rãnh liên kết peptide của MHC lớp II mới được tổng hợp trong ER. Điều này ngăn chặn các peptide nội sinh liên kết với MHC lớp II. Sau khi phức hợp MHC lớp II-Ii được vận chuyển đến endosome/lysosome, Ii bị phân giải, để lại một đoạn nhỏ gọi là CLIP. Sau đó, CLIP được thay thế bằng peptide kháng nguyên ngoại sinh với sự hỗ trợ của HLA-DM.
IFN-$\gamma$ điều hòa biểu hiện MHC lớp II như thế nào?
Trả lời: IFN-$\gamma$ liên kết với thụ thể của nó trên bề mặt tế bào, kích hoạt một loạt các sự kiện dẫn đến sự hoạt hóa các yếu tố phiên mã, bao gồm CIITA (Class II transactivator). CIITA liên kết với vùng promoter của các gen MHC lớp II, tăng cường phiên mã và do đó tăng biểu hiện MHC lớp II trên bề mặt tế bào.
Bên cạnh việc trình diện kháng nguyên, MHC lớp II còn có vai trò nào khác trong hệ miễn dịch hoặc các quá trình sinh học khác không?
Trả lời: Ngoài vai trò chính trong việc trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD4+, MHC lớp II còn tham gia vào việc định hình repertoire của tế bào T CD4+ trong tuyến ức, ảnh hưởng đến sự phát triển và biệt hóa của tế bào T. Ngoài ra, có bằng chứng cho thấy MHC lớp II có thể đóng vai trò trong các quá trình khác như phát triển thần kinh, sửa chữa mô và tương tác với microbiome đường ruột, mặc dù các vai trò này vẫn đang được nghiên cứu.
Làm thế nào việc nghiên cứu MHC lớp II có thể góp phần vào việc phát triển các liệu pháp điều trị mới cho các bệnh liên quan đến miễn dịch?
Trả lời: Hiểu biết sâu sắc về MHC lớp II có thể mở ra nhiều hướng điều trị mới. Ví dụ, việc xác định các alen MHC lớp II liên quan đến bệnh tật có thể giúp phát triển các liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa. Việc nhắm mục tiêu vào con đường trình diện kháng nguyên của MHC lớp II có thể được sử dụng để điều chỉnh phản ứng miễn dịch trong các bệnh tự miễn hoặc ung thư. Hơn nữa, nghiên cứu về tương tác giữa MHC lớp II và microbiome có thể dẫn đến các liệu pháp dựa trên microbiome để điều chỉnh hệ miễn dịch và điều trị các bệnh liên quan đến miễn dịch.
- Tính đa hình đáng kinh ngạc: Gen MHC lớp II là một trong những gen đa hình nhất trong hệ gen của động vật có vú. Điều này có nghĩa là có rất nhiều biến thể khác nhau của các gen này tồn tại trong quần thể, tạo ra sự đa dạng khổng lồ về các phân tử MHC lớp II mà mỗi cá thể có thể biểu hiện. Sự đa hình này đóng vai trò quan trọng trong việc cho phép hệ thống miễn dịch nhận diện một loạt các kháng nguyên khác nhau. Một số ước tính cho thấy có hàng nghìn alen khác nhau cho một số gen HLA lớp II.
- “Khả năng ngửi” của hệ miễn dịch: Một số nghiên cứu cho thấy MHC có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn bạn đời ở một số loài động vật. Các cá thể có MHC khác nhau có xu hướng bị thu hút bởi nhau, có thể là một cơ chế để tăng cường tính đa dạng di truyền của MHC trong quần thể con cái, giúp chúng chống lại nhiều loại mầm bệnh hơn. Nói cách khác, MHC có thể đóng vai trò như một dạng “khứu giác” của hệ miễn dịch, giúp các cá thể lựa chọn bạn đời có hệ miễn dịch bổ sung cho hệ miễn dịch của họ.
- Liên kết với bệnh tật: Các alen MHC lớp II cụ thể có liên quan đến tính nhạy cảm hoặc kháng với một số bệnh, bao gồm các bệnh tự miễn, bệnh truyền nhiễm và thậm chí cả một số loại ung thư. Ví dụ, một số alen HLA-DQ được biết là làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường type 1. Việc xác định các mối liên quan này có thể giúp phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị bệnh hiệu quả hơn.
- MHC không chỉ dành cho miễn dịch: Mặc dù được biết đến nhiều nhất với vai trò trong miễn dịch thích nghi, MHC lớp II cũng có thể tham gia vào các quá trình sinh học khác, chẳng hạn như phát triển thần kinh và sửa chữa mô. Vai trò chính xác của MHC lớp II trong các quá trình này vẫn đang được nghiên cứu, nhưng nó cho thấy rằng các phân tử này có thể có nhiều chức năng hơn so với suy nghĩ trước đây.
- MHC và microbiome: Một số nghiên cứu gần đây cho thấy có sự tương tác phức tạp giữa MHC lớp II và microbiome đường ruột. Microbiome, cộng đồng vi sinh vật sống trong ruột, có thể ảnh hưởng đến biểu hiện MHC lớp II và chức năng của hệ miễn dịch. Ngược lại, MHC lớp II cũng có thể ảnh hưởng đến thành phần và chức năng của microbiome. Hiểu được sự tương tác này có thể giúp phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu microbiome để điều chỉnh phản ứng miễn dịch.