mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin / mTOR)

Cấu trúc và chức năng của mTOR

mTOR tồn tại dưới dạng hai phức hợp protein riêng biệt:

• mTOR Complex 1 (mTORC1): Phức hợp này bao gồm mTOR, regulatory-associated protein of mTOR (Raptor), mammalian lethal with SEC13 protein 8 (mLST8, còn được gọi là GβL), PRAS40 và DEPTOR. mTORC1 được kích hoạt bởi các yếu tố tăng trưởng và chất dinh dưỡng, và ức chế bởi rapamycin. Nó thúc đẩy sự tăng trưởng và tăng sinh tế bào bằng cách điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp protein, chuyển hóa lipid và autophagy. Cụ thể hơn, mTORC1 phosphoryl hóa các mục tiêu hạ nguồn then chốt như S6K1 và 4E-BP1, từ đó ảnh hưởng đến quá trình dịch mã và tổng hợp ribosome.
• mTOR Complex 2 (mTORC2): Phức hợp này bao gồm mTOR, rapamycin-insensitive companion of mTOR (Rictor), mLST8, mSin1, Protor-1/2 và DEPTOR. mTORC2 ít nhạy cảm với rapamycin hơn mTORC1. Nó điều chỉnh sự tổ chức khung xương tế bào và kích hoạt Akt (còn gọi là Protein kinase B – PKB), một kinase quan trọng trong con đường tín hiệu insulin. Việc phosphoryl hóa Akt bởi mTORC2 góp phần vào sự sống sót của tế bào và điều hòa chuyển hóa glucose.

Con đường tín hiệu mTOR

Con đường tín hiệu mTOR là một mạng lưới phức tạp được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố. Một số yếu tố kích hoạt quan trọng bao gồm:

• Yếu tố tăng trưởng: Các yếu tố tăng trưởng như insulin và insulin-like growth factor 1 (IGF-1) kích hoạt mTOR thông qua con đường PI3K/Akt. Cụ thể, PI3K kích hoạt Akt, và Akt sau đó ức chế TSC1/2, một phức hợp protein ức chế mTORC1.
• Chất dinh dưỡng: Axit amin, đặc biệt là leucine, là cần thiết cho sự hoạt hóa mTORC1. Axit amin kích hoạt mTORC1 thông qua phức hợp Rag GTPase.
• Năng lượng: ATP dồi dào kích hoạt mTOR, trong khi AMP thấp ức chế nó thông qua AMPK (AMP-activated protein kinase). AMPK phosphoryl hóa TSC2, kích hoạt phức hợp TSC1/2 và ức chế mTORC1.
• Oxy: Sự thiếu oxy (hypoxia) ức chế mTOR thông qua HIF1α (Hypoxia-inducible factor 1 alpha).

Vai trò của mTOR trong bệnh tật

Sự hoạt động bất thường của mTOR có liên quan đến một số bệnh, bao gồm:

• Ung thư: mTOR hoạt động quá mức thường thấy trong nhiều loại ung thư, góp phần vào sự tăng trưởng và tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư.
• Bệnh tiểu đường: mTOR đóng vai trò trong việc kháng insulin. Hoạt động mTOR quá mức có thể gây cản trở tín hiệu insulin, dẫn đến kháng insulin.
• Bệnh thần kinh: Sự rối loạn chức năng của mTOR có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer. Sự tích tụ protein tau bất thường, một đặc điểm của bệnh Alzheimer, có thể liên quan đến rối loạn điều hòa mTOR.
• Lão hóa: Ức chế mTOR được cho là có thể kéo dài tuổi thọ ở một số sinh vật. Nghiên cứu cho thấy việc ức chế mTOR có thể làm chậm quá trình lão hóa và tăng tuổi thọ ở một số loài.

Ức chế mTOR

Rapamycin và các chất tương tự của nó (rapalogs) là những chất ức chế mTOR được sử dụng trong điều trị ung thư, thải ghép tạng và các bệnh khác. Rapamycin liên kết với FKBP12 và ức chế trực tiếp mTORC1. Các chất ức chế mTOR nhắm mục tiêu cả mTORC1 và mTORC2 đang được phát triển. Việc phát triển các chất ức chế mTOR thế hệ thứ hai nhắm vào cả hai phức hợp đang được tiến hành để vượt qua những hạn chế của rapalogs và tăng hiệu quả điều trị.

Kết luận

mTOR là một kinase quan trọng điều chỉnh nhiều quá trình tế bào, bao gồm tăng trưởng, tăng sinh và chuyển hóa. Sự hiểu biết về con đường tín hiệu mTOR và vai trò của nó trong bệnh tật đang mở ra những cơ hội mới cho việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu mTOR.

Các khía cạnh phân tử của hoạt động mTOR

Sự hoạt hóa mTORC1 được điều hòa chặt chẽ bởi một loạt các yếu tố đầu vào. Một yếu tố quan trọng là sự hiện diện của các axit amin, đặc biệt là leucine, kích hoạt mTORC1 thông qua một con đường phức tạp liên quan đến các lysosome. Axit amin trong lysosome kích hoạt phức hợp v-ATPase, từ đó kích hoạt Ragulator, một phức hợp protein gắn kết Rag GTPase lên lysosome. Rag GTPase sau đó kích hoạt mTORC1. Sự kích hoạt này dẫn đến sự phosphoryl hóa của các cơ chất xuôi dòng của mTORC1, bao gồm S6 kinase (S6K) và 4E-binding protein 1 (4E-BP1), từ đó thúc đẩy sinh tổng hợp protein và tăng trưởng tế bào.

mTOR và Autophagy

mTORC1 là chất ức chế tiêu biểu của autophagy, một quá trình dị hóa tế bào liên quan đến sự phân hủy và tái chế các thành phần tế bào. Khi mTORC1 hoạt động, autophagy bị ức chế. Ngược lại, khi mTORC1 bị ức chế (ví dụ, trong điều kiện thiếu chất dinh dưỡng), autophagy được kích hoạt, cho phép tế bào tái chế các thành phần tế bào để tồn tại. mTORC1 ức chế autophagy bằng cách phosphoryl hóa các thành phần then chốt của phức hợp ULK1, ngăn chặn sự khởi đầu của quá trình autophagy.

mTOR và Chuyển hóa

mTOR cũng đóng vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa tế bào. mTORC1 thúc đẩy quá trình sinh tổng hợp lipid và ức chế quá trình dị hóa lipid. Ngoài ra, mTOR cũng ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa glucose và mitochondrial biogenesis. mTORC1 kích hoạt sterol regulatory element-binding protein (SREBP), một yếu tố phiên mã quan trọng cho quá trình sinh tổng hợp lipid và cholesterol.

mTOR và Hệ thống Miễn dịch

mTOR điều chỉnh sự biệt hóa và chức năng của các tế bào miễn dịch, bao gồm tế bào lympho T và B. Ức chế mTOR bằng rapamycin có tác dụng ức chế miễn dịch, và do đó được sử dụng trong điều trị thải ghép tạng. Rapamycin ức chế sự tăng sinh và hoạt hóa của tế bào T, ngăn chặn phản ứng đào thải miễn dịch.

mTOR và Lão hóa

Nhiều nghiên cứu cho thấy ức chế mTOR có thể kéo dài tuổi thọ ở nhiều sinh vật mẫu, từ nấm men đến chuột. Cơ chế chính xác của hiện tượng này vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng có thể liên quan đến việc tăng cường autophagy và giảm stress oxy hóa.

Hướng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu về mTOR vẫn đang tiếp tục, tập trung vào việc hiểu hơn về các cơ chế phân tử của hoạt động mTOR, xác định các cơ chất mới của mTOR, và phát triển các chất ức chế mTOR đặc hiệu hơn và hiệu quả hơn để điều trị ung thư và các bệnh khác.

• Laplante, M., & Sabatini, D. M. (2012). mTOR signaling in growth control and disease. Cell, 149(2), 274-293.
• Saxton, R. A., & Sabatini, D. M. (2017). mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell, 168(6), 960-976.
• Zoncu, R., Efeyan, A., & Sabatini, D. M. (2011). mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nature reviews Molecular cell biology, 12(1), 21.

Câu hỏi và Giải đáp

Sự khác biệt chính giữa mTORC1 và mTORC2 là gì, và điều này có ý nghĩa gì đối với việc nhắm mục tiêu điều trị?

Trả lời: mTORC1 chứa protein Raptor và nhạy cảm với rapamycin, trong khi mTORC2 chứa Rictor và ban đầu được cho là không nhạy cảm với rapamycin. Tuy nhiên, việc ức chế mTORC1 kéo dài cũng có thể ảnh hưởng đến mTORC2. mTORC1 chủ yếu điều chỉnh tăng trưởng tế bào và sinh tổng hợp protein, trong khi mTORC2 điều chỉnh khung xương tế bào và kích hoạt Akt. Sự khác biệt này rất quan trọng trong việc thiết kế thuốc, vì việc nhắm mục tiêu cụ thể vào một phức hợp có thể giảm thiểu tác dụng phụ.

Làm thế nào các axit amin kích hoạt mTORC1, và tại sao điều này lại quan trọng?

Trả lời: Axit amin, đặc biệt là leucine, kích hoạt mTORC1 thông qua một con đường phức tạp liên quan đến các lysosome và Rag GTPases. Các axit amin thúc đẩy sự chuyển vị của mTORC1 đến bề mặt lysosome, nơi nó tương tác với Rheb, một GTPase nhỏ kích hoạt mTORC1. Quá trình này rất quan trọng vì nó liên kết sự sẵn có của chất dinh dưỡng với tăng trưởng và chuyển hóa tế bào.

mTOR đóng vai trò gì trong quá trình autophagy, và tại sao điều này lại có liên quan đến bệnh tật?

Trả lời: mTORC1 là chất ức chế tiêu biểu của autophagy. Khi mTORC1 hoạt động, autophagy bị ức chế. Khi mTORC1 bị ức chế (ví dụ, trong điều kiện thiếu chất dinh dưỡng hoặc stress), autophagy được kích hoạt, cho phép tế bào phân hủy và tái chế các thành phần bị hư hỏng. Rối loạn autophagy có liên quan đến nhiều bệnh, bao gồm ung thư, bệnh thoái hóa thần kinh và bệnh truyền nhiễm.

Ngoài rapamycin và rapalogs, còn có những chiến lược nào khác để nhắm mục tiêu vào con đường tín hiệu mTOR?

Trả lời: Các nhà nghiên cứu đang phát triển các chất ức chế mTOR thế hệ tiếp theo nhắm mục tiêu trực tiếp vào vùng xúc tác kinase của mTOR, ức chế cả mTORC1 và mTORC2. Ngoài ra, các chiến lược khác bao gồm nhắm mục tiêu các thành phần thượng nguồn hoặc hạ nguồn của con đường mTOR, chẳng hạn như PI3K, Akt, hoặc S6K.

Việc ức chế mTOR có thể có những tác dụng phụ tiềm ẩn nào, và làm thế nào để giảm thiểu những tác dụng này?

Trả lời: Ức chế mTOR có thể gây ra một số tác dụng phụ, bao gồm ức chế miễn dịch, suy giảm chức năng phổi, loét miệng và tăng đường huyết. Việc phát triển các chất ức chế mTOR đặc hiệu hơn, nhắm mục tiêu vào các mô hoặc phức hợp mTOR cụ thể, có thể giúp giảm thiểu những tác dụng phụ này. Liều lượng và thời gian điều trị cũng có thể được tối ưu hóa để cân bằng lợi ích điều trị và tác dụng phụ.