NEDD hóa (NEDDylation)

NEDD hóa là một dạng biến đổi sau dịch mã (post-translational modification – PTM) quan trọng, trong đó protein Neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 8 (NEDD8), một protein nhỏ giống ubiquitin, được liên kết cộng hóa trị với protein đích. Quá trình này điều chỉnh hoạt động, sự ổn định và tương tác của protein đích, ảnh hưởng đến nhiều quá trình tế bào quan trọng.

Cơ chế

NEDD hóa diễn ra theo một chuỗi phản ứng enzyme tương tự ubiquitin hóa, bao gồm ba bước chính:

Kích hoạt: NEDD8 được kích hoạt bởi enzyme kích hoạt E1, cụ thể là heterodimer $NAE1$ (NEDD8-activating enzyme E1 subunit 1) và $UBA3$ (ubiquitin-like modifier activating enzyme 3). Phản ứng này cần ATP và hình thành liên kết thioester giữa NEDD8 và $NAE1$.
Chuyển giao: NEDD8 được chuyển từ $NAE1$ sang enzyme liên hợp E2, ví dụ $UBE2M$ (ubiquitin-conjugating enzyme E2 M) hoặc $UBE2F$ (ubiquitin-conjugating enzyme E2 F), cũng thông qua liên kết thioester.
Liên hợp: Cuối cùng, một enzyme ligase E3 xúc tác sự hình thành liên kết isopeptide giữa nhóm carboxyl cuối cùng của NEDD8 và nhóm $\epsilon$-amino của một dư lượng lysine trên protein đích. Có nhiều E3 ligases khác nhau tham gia vào NEDD hóa, đảm bảo tính đặc hiệu cho các protein đích khác nhau.

Chức năng

NEDD hóa đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm:

Điều hòa chu kỳ tế bào: NEDD hóa điều chỉnh hoạt động của Cullin-RING E3 ligases (CRLs), là những enzyme ubiquitin ligase quan trọng kiểm soát sự phân giải của nhiều protein điều hòa chu kỳ tế bào.
Phản ứng miễn dịch bẩm sinh: NEDD hóa tham gia vào việc điều chỉnh tín hiệu NF-κB, một yếu tố phiên mã quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch.
Phát triển: NEDD hóa đóng vai trò trong sự biệt hóa và phát triển của nhiều loại tế bào.
Tín hiệu: NEDD hóa điều chỉnh hoạt động của các protein tín hiệu khác nhau.
Stress oxy hóa: NEDD hóa tham gia vào phản ứng của tế bào với stress oxy hóa.

Ứng dụng lâm sàng

Do vai trò quan trọng của NEDD hóa trong nhiều quá trình tế bào, sự rối loạn điều hòa của nó có liên quan đến nhiều bệnh, bao gồm ung thư. Các chất ức chế NEDD hóa, chẳng hạn như MLN4924, đang được phát triển như một liệu pháp điều trị ung thư mới.

Mối liên hệ với các quá trình khác

NEDD hóa có liên quan chặt chẽ với ubiquitin hóa và các biến đổi protein giống ubiquitin khác. Nó cũng tương tác với các con đường tín hiệu tế bào khác nhau.

Kết luận

NEDD hóa là một biến đổi sau dịch mã quan trọng điều chỉnh nhiều quá trình tế bào. Nghiên cứu sâu hơn về NEDD hóa sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về các cơ chế phân tử của các quá trình sinh học này và phát triển các liệu pháp điều trị mới cho các bệnh liên quan.

Mối liên hệ với Ubiquitin hóa

Mặc dù NEDD8 chia sẻ chừng 50% tính tương đồng trình tự với ubiquitin, hệ thống NEDDylation lại chia sẻ nhiều điểm tương đồng về mặt cơ chế với ubiquitin hóa. Cả hai hệ thống đều sử dụng cơ chế E1-E2-E3 cascade để liên kết cộng hóa trị protein nhỏ với protein đích. Tuy nhiên, chúng có các thành phần E1, E2 và E3 riêng biệt, dẫn đến sự đặc hiệu cơ chất. Một điểm khác biệt quan trọng là NEDDylation chủ yếu được biết đến với việc điều chỉnh hoạt động của CRLs, trong khi ubiquitin hóa có nhiều cơ chất và chức năng đa dạng hơn, bao gồm cả việc nhắm mục tiêu protein để phân giải bởi proteasome.

Điều hòa Cullin-RING E3 Ligases (CRLs)

CRLs là lớp E3 ubiquitin ligases lớn nhất và quan trọng nhất trong tế bào. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều quá trình tế bào bằng cách ubiquitin hóa các protein cơ chất, thường dẫn đến sự phân giải của chúng bởi proteasome 26S. Hoạt động của CRLs được kiểm soát chặt chẽ bởi NEDDylation. Việc NEDDylation của cullin, tiểu đơn vị cốt lõi của CRLs, gây ra sự thay đổi cấu trúc, kích hoạt hoạt động của CRL và do đó thúc đẩy ubiquitin hóa cơ chất. Sự đảo ngược NEDDylation, được gọi là deNEDDylation, được xúc tác bởi enzyme $CSN5/JAB1$, làm bất hoạt CRLs.

NEDDylation trong Ung thư và các Bệnh khác

Sự rối loạn điều hòa của NEDDylation có liên quan đến sự phát triển và tiến triển của nhiều bệnh, đặc biệt là ung thư. NEDDylation quá mức đã được quan sát thấy trong một số loại ung thư và có liên quan đến tăng sinh tế bào, di căn và kháng thuốc. Ngược lại, ức chế NEDDylation có thể dẫn đến apoptosis và ức chế tăng trưởng khối u. Do đó, NEDDylation đã nổi lên như một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn cho ung thư, và các chất ức chế NEDDylation, như MLN4924 (Pevonedistat), đang được phát triển và thử nghiệm lâm sàng. Ngoài ung thư, NEDDylation cũng có liên quan đến các bệnh khác, bao gồm bệnh tim mạch, bệnh Alzheimer và nhiễm virus.

Các Phương pháp Nghiên cứu NEDDylation

Một số phương pháp được sử dụng để nghiên cứu NEDDylation bao gồm:

Western blotting: Kỹ thuật này được sử dụng để phát hiện protein NEDDylated bằng cách sử dụng kháng thể đặc hiệu với NEDD8.
Phương pháp miễn dịch kết tủa: Kỹ thuật này được sử dụng để phân lập và xác định protein NEDDylated.
Khối phổ: Kỹ thuật này được sử dụng để xác định các vị trí NEDDylation trên protein.

Tương lai của Nghiên cứu NEDDylation

Nghiên cứu về NEDDylation đang diễn ra mạnh mẽ, tập trung vào việc tìm hiểu thêm về vai trò của NEDDylation trong các quá trình sinh học khác nhau và xác định các chất ức chế hoặc chất hoạt hóa NEDDylation mới như các liệu pháp điều trị tiềm năng cho các bệnh khác nhau. Việc nghiên cứu các cơ chế điều hòa NEDDylation và mối quan hệ phức tạp của nó với ubiquitin hóa và các hệ thống PTM khác vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.