Ngưng tụ Acyloin (Acyloin Condensation)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng diễn ra qua một số bước trung gian, bao gồm các giai đoạn hình thành gốc tự do và ghép đôi:

1. Phản ứng một electron: Natri kim loại (Na) nhường một electron cho nhóm carbonyl của este, tạo thành gốc anion ketyl:

   $R-COOR’ + Na \rightarrow R-\dot{C}(O^{-})OR’ Na^{+}$

2. Dimer hóa gốc: Hai gốc anion ketyl dimer hóa tạo thành dianion 1,2-diketone:

   $2 R-\dot{C}(O^{-})OR’ Na^{+} \rightarrow R-C(O^{-})(Na^{+})-C(O^{-})(Na^{+})-R + 2 R’O^{-}$

3. Loại nhóm alkoxide: Hai nhóm alkoxide ($R’O^{-}$) bị loại ra, tạo thành diketone:

   $R-C(O^{-})(Na^{+})-C(O^{-})(Na^{+})-R \rightarrow R-CO-CO-R + 2NaO^-$

4. Tái khử với natri: Diketone tiếp tục bị khử bởi hai nguyên tử natri, tạo thành dianion enediolate:

$R-CO-CO-R + 2Na \rightarrow R-C(O^{-})(Na^{+})=C(O^{-})(Na^{+})-R$
5. Proton hóa: Cuối cùng, dianion enediolate được proton hóa trong quá trình xử lý phản ứng (thường bằng nước hoặc axit loãng) để tạo thành acyloin (α-hydroxyketone):
$R-C(O^{-})(Na^{+})=C(O^{-})(Na^{+})-R + 2H_2O \rightarrow R-CH(OH)-CO-R + 2NaOH$

Ví dụ

Phản ứng của etyl axetat với natri kim loại tạo thành acetoin (3-hydroxybutan-2-one):

$2 CH_3COOC_2H_5 + 4Na \rightarrow CH_3CH(OH)COCH_3 + 2 C_2H_5ONa$

Ứng dụng

Phản ứng ngưng tụ acyloin có một số ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tạo ra các vòng lớn (macrocycle). Phản ứng này đặc biệt hữu ích cho việc tổng hợp các vòng có kích thước từ 12 đến 20 nguyên tử carbon, những vòng mà rất khó tạo ra bằng các phương pháp khác. Một biến thể của phản ứng này, được gọi là ngưng tụ acyloin theo Rühlmann, sử dụng trimethylsilyl chloride (TMSCl) để “bẫy” các chất trung gian enediolate, giúp cải thiện đáng kể hiệu suất và mở rộng phạm vi của phản ứng.

Hạn chế

• Phản ứng nhạy cảm với một số nhóm chức, chẳng hạn như nhóm halogen và nitro. Các nhóm chức này có thể bị khử bởi natri kim loại.
• Hiệu suất có thể bị ảnh hưởng bởi sự hình thành các sản phẩm phụ, đặc biệt là khi sử dụng các este có mạch nhánh hoặc các este không đối xứng.
• Điều kiện phản ứng phải tuyệt đối khan, do natri phản ứng mạnh với nước.

Tóm lại: Ngưng tụ Acyloin là một phương pháp hữu ích để tổng hợp α-hydroxyketone, đặc biệt là trong việc tạo ra các vòng lớn. Mặc dù có một số hạn chế, nhưng phản ứng này vẫn là một công cụ quan trọng trong kho vũ khí của các nhà hóa học hữu cơ.

Ngưng tụ Acyloin theo Rühlmann

Một biến thể quan trọng của phản ứng ngưng tụ acyloin cổ điển là ngưng tụ Acyloin theo Rühlmann. Việc bổ sung trimethylsilyl chloride (TMSCl) vào hỗn hợp phản ứng làm thay đổi đáng kể cơ chế và cải thiện hiệu suất, đặc biệt là trong việc hình thành các vòng lớn. TMSCl “bẫy” enediolate trung gian dưới dạng bis-silyl enol ether, ngăn chặn sự phân mảnh và các phản ứng phụ khác. Điều này cho phép hình thành các acyloin với hiệu suất cao hơn, ngay cả với các este khó khăn hơn.

Cơ chế được sửa đổi bao gồm việc bẫy dianion 1,2-diketone bằng TMSCl để tạo thành bis(trimethylsilyloxy)alkene:

$R-C(O^{-})(Na^{+})-C(O^{-})(Na^{+})-R + 2 (CH_3)_3SiCl \rightarrow R-C[OSi(CH_3)_3]=C[OSi(CH_3)_3]-R + 2 NaCl$

Bis-silyl enol ether sau đó có thể được thủy phân để tạo thành acyloin mong muốn.

Điều kiện phản ứng

Ngưng tụ acyloin thường được thực hiện trong dung môi trơ, aprotic như toluene hoặc xylene, ở nhiệt độ hồi lưu. Natri kim loại thường được sử dụng ở dạng phân tán cao để tối đa hóa diện tích bề mặt và tăng tốc độ phản ứng. Đối với ngưng tụ Acyloin theo Rühlmann, TMSCl được thêm vào hỗn hợp phản ứng.

Ưu điểm của Ngưng tụ Acyloin theo Rühlmann

• Hiệu suất cao hơn, đặc biệt là đối với các vòng lớn.
• Phạm vi cơ chất rộng hơn.
• Ít sản phẩm phụ hơn.

So sánh với các phương pháp khác

So với các phương pháp khác để tổng hợp α-hydroxyketone, chẳng hạn như phản ứng benzoin, ngưng tụ acyloin có ưu điểm là có thể tạo ra các phân tử đối xứng. Tuy nhiên, nó bị hạn chế bởi sự cần thiết phải sử dụng natri kim loại, có thể nguy hiểm khi xử lý. Phản ứng benzoin thường sử dụng xúc tác cyanide, cũng là một hóa chất độc hại.

Ví dụ về ứng dụng trong tổng hợp các vòng lớn

Ngưng tụ acyloin là một phương pháp hữu hiệu để tổng hợp các xeton mạch vòng lớn, đặc biệt là trong việc tạo vòng muscone (3-methylcyclopentadecanone), một thành phần hương thơm có giá trị có trong hươu xạ.

Lưu ý an toàn

Natri kim loại là một chất phản ứng mạnh và phải được xử lý cẩn thận. Phản ứng nên được thực hiện trong môi trường trơ, không có không khí và độ ẩm. Cần trang bị đầy đủ bảo hộ lao động như găng tay, kính bảo hộ, và áo choàng phòng thí nghiệm. Nên thực hiện phản ứng trong tủ hút để tránh hít phải hơi dung môi và các sản phẩm phụ bay hơi.

• K. T. Finley, “The Acyloin Condensation,” Chem. Rev., 1964, 64, 573-589.
• J. J. Bloomfield, D. C. Owsley, and J. M. Nelke, “The Acyloin Condensation,” Org. React., 1976, 23, 259-403.
• P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao việc sử dụng natri phân tán cao lại quan trọng trong phản ứng ngưng tụ Acyloin?

Trả lời: Natri phân tán cao có diện tích bề mặt lớn hơn so với natri dạng khối. Diện tích bề mặt lớn hơn này cho phép tiếp xúc nhiều hơn với este, do đó làm tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất. Nó cũng giúp phân bố natri đều hơn trong hỗn hợp phản ứng, ngăn chặn các phản ứng cục bộ có thể dẫn đến sự hình thành sản phẩm phụ.

Ngoài TMSCl, còn chất nào khác có thể được sử dụng để bẫy chất trung gian trong ngưng tụ Acyloin theo Rühlmann không?

Trả lời: Mặc dù TMSCl là chất được sử dụng phổ biến nhất, các clorua silyl khác như triethylchlorosilan ($(C_2H_5)_3SiCl$) hoặc tert-butyldimethylchlorosilan ($(CH_3)_3CSi(CH_3)_2Cl$) cũng có thể được sử dụng. Sự lựa chọn của silyl clorua có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính dễ dàng của các bước tinh chế sau đó.

Điều gì xảy ra nếu sử dụng một este không đối xứng trong phản ứng ngưng tụ Acyloin?

Trả lời: Nếu sử dụng este không đối xứng (R ≠ R’), sẽ tạo ra hỗn hợp các sản phẩm acyloin. Bạn sẽ thu được cả sản phẩm acyloin đối xứng (R-CH(OH)-CO-R và R’-CH(OH)-CO-R’) và sản phẩm acyloin không đối xứng (R-CH(OH)-CO-R’). Tỷ lệ của các sản phẩm này phụ thuộc vào bản chất của các nhóm R và R’.

Có những hạn chế nào khác của phản ứng ngưng tụ Acyloin ngoài việc sử dụng natri kim loại và yêu cầu dung môi khan?

Trả lời: Một số hạn chế khác bao gồm: (1) Phản ứng kém hiệu quả với các este có nhóm thế cồng kềnh. (2) Các nhóm chức năng nhạy cảm với bazơ mạnh (như este, nitrile) có thể không tương thích với điều kiện phản ứng. (3) Sự hình thành các sản phẩm phụ, chẳng hạn như các sản phẩm khử cacbonyl, đôi khi có thể cạnh tranh với sản phẩm acyloin mong muốn.

Làm thế nào để xác định cấu trúc của sản phẩm acyloin thu được?

Trả lời: Một số kỹ thuật phân tích có thể được sử dụng để xác định cấu trúc của sản phẩm acyloin, bao gồm: (1) Quang phổ NMR (cả $^1H$ và $^{13}C$) để xác định các nhóm chức và cấu trúc carbon. (2) Quang phổ khối để xác định khối lượng phân tử. (3) Quang phổ IR để xác định sự hiện diện của các nhóm chức quan trọng như nhóm hydroxyl và carbonyl. Kết hợp các kỹ thuật này sẽ cung cấp thông tin đầy đủ để xác nhận cấu trúc của acyloin.