Ngưng tụ Dieckmann (Dieckmann Condensation)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Dieckmann diễn ra theo cơ chế tương tự như ngưng tụ Claisen, bao gồm các bước sau:

1. Tạo enolat: Một base mạnh (thường là alkoxit như $RO^-$, ví dụ $EtO^-$ tương ứng với nhóm ester) tách một proton alpha ($α$) từ một trong các nhóm ester, tạo thành một anion enolat được ổn định bởi sự cộng hưởng. Việc sử dụng base tương ứng với nhóm alkoxyl của diester là cần thiết để tránh các phản ứng phụ như trao đổi ester (transesterification).
2. Tấn công nucleophil nội phân tử: Anion enolat đóng vai trò là một nucleophile, tấn công nguyên tử carbon carbonyl của nhóm ester còn lại trong cùng phân tử. Điều này dẫn đến sự hình thành vòng và loại bỏ nhóm alkoxit. Một chất trung gian tetrahedral được tạo thành, sau đó sự sụp đổ của chất trung gian này tái tạo liên kết đôi C=O và loại bỏ ion alkoxit.
3. Proton hóa: Sản phẩm tạo thành là một β-ketoester mạch vòng. Bước cuối cùng là proton hóa enolat bằng một axit (ví dụ: $H_3O^+$) để tạo ra sản phẩm β-ketoester mạch vòng trung hòa.

Điều kiện phản ứng

• Diester: Phản ứng Dieckmann yêu cầu một diester làm chất phản ứng. Phản ứng này hiệu quả nhất với các diester có khả năng tạo vòng 5, 6 hoặc 7 cạnh (tức là từ các diester 1,6- và 1,7-). Các vòng có kích thước khác cũng có thể được hình thành, nhưng hiệu suất thường thấp hơn do sức căng vòng.
• Base mạnh: Một base mạnh như natri ethoxit ($NaOEt$), natri methoxit ($NaOMe$), hoặc kali tert-butoxit ($KOtBu$) thường được sử dụng để khử proton của diester, tạo enolat. Lựa chọn base thường dựa trên nhóm alkoxyl có trong ester để tránh phản ứng chuyển vị ester.
• Dung môi khan: Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi aprotic phân cực, khan như diethyl ether hoặc tetrahydrofuran (THF) để tránh sự thủy phân của base hoặc proton hóa sớm của enolat.
• Axit hóa: Sau khi phản ứng hoàn tất, hỗn hợp phản ứng được axit hóa để trung hòa β-ketoester enolat và thu được sản phẩm cuối cùng.

Ứng dụng

Ngưng tụ Dieckmann là một phản ứng quan trọng và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các β-ketoester mạch vòng, là những hợp chất trung gian quan trọng trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp hơn. Phản ứng này có ứng dụng đặc biệt trong việc tổng hợp các hợp chất vòng như steroid, alkaloid, các sản phẩm tự nhiên và các dược phẩm khác.

Ví dụ

Phản ứng của diethyl adipate với natri ethoxit trong ethanol, sau đó là axit hóa, tạo ra 2-carbethoxycyclopentanone (một β-ketoester mạch vòng):

$EtOOC(CH_2)_4COOEt \xrightarrow[2.\ H_3O^+]{1.\ NaOEt,\ EtOH} \text{2-carbethoxycyclopentanone}$

Hạn chế

• Phản ứng khó xảy ra với các diester tạo thành vòng có kích thước nhỏ (3 hoặc 4 cạnh) hoặc vòng lớn (hơn 7 cạnh) do sức căng vòng và hiệu ứng entropy bất lợi.
• Diester phải có ít nhất một proton α để có thể tạo thành enolat. Các diester không có proton α sẽ không thể tham gia phản ứng ngưng tụ Dieckmann.

So sánh với ngưng tụ Claisen

Cả ngưng tụ Dieckmann và Claisen đều liên quan đến việc hình thành enolat và sự tấn công nucleophil vào nhóm carbonyl của ester. Điểm khác biệt chính là ngưng tụ Dieckmann là một phản ứng nội phân tử, trong khi ngưng tụ Claisen là một phản ứng liên phân tử. Điều này có nghĩa là ngưng tụ Dieckmann xảy ra trong cùng một phân tử diester, tạo thành sản phẩm mạch vòng, trong khi ngưng tụ Claisen xảy ra giữa hai phân tử ester (hoặc ketoester) khác nhau, tạo thành sản phẩm mạch hở.

Các biến thể của phản ứng Ngưng tụ Dieckmann

Ngoài phản ứng Dieckmann cổ điển sử dụng diester, còn có một số biến thể đáng chú ý:

• Ngưng tụ Dieckmann hỗn hợp (Mixed Dieckmann Condensation): Phản ứng này diễn ra giữa hai diester khác nhau. Tuy nhiên, do khả năng tạo thành hỗn hợp nhiều sản phẩm phụ, phản ứng này ít được sử dụng hơn so với ngưng tụ Dieckmann thông thường.
• Ngưng tụ Thorpe-Ziegler: Đây là một biến thể của phản ứng Dieckmann sử dụng dinitrile thay vì diester. Phản ứng này tạo ra các β-iminonitrile mạch vòng, chất này có thể được thủy phân tiếp để tạo thành xeton vòng chứa nitơ. Cơ chế phản ứng tương tự như ngưng tụ Dieckmann, với việc tạo anion từ nitrile bởi base mạnh, sau đó là tấn công nucleophil nội phân tử và cuối cùng là (tùy chọn) thủy phân nhóm imine tạo thành.
• Ngưng tụ Dieckmann bất đối xứng: Các phản ứng này sử dụng các chất xúc tác chiral hoặc các chất phụ gia chiral để kiểm soát tính lập thể (chọn lọc lập thể) của sản phẩm hình thành.

Cân nhắc khi thực hiện phản ứng

• Lựa chọn base: Lựa chọn base rất quan trọng cho sự thành công của phản ứng. Base phải đủ mạnh để deproton hóa diester nhưng không được quá mạnh để gây ra các phản ứng phụ không mong muốn (ví dụ phản ứng xà phòng hóa). Lựa chọn base cũng thường dựa vào nhóm alkoxyl trong ester để giảm thiểu sự tạo thành sản phẩm phụ từ sự chuyển đổi ester.
• Điều kiện phản ứng: Điều kiện khan là rất quan trọng để tránh phản ứng của base với nước, dẫn đến thủy phân base và có thể thủy phân cả ester.
• Kích thước vòng: Kích thước vòng của sản phẩm cũng ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Vòng 5, 6 và 7 cạnh thường được hình thành dễ dàng hơn các vòng khác do ít bị ảnh hưởng bởi sức căng vòng và các yếu tố entropy.

Ưu điểm của phản ứng Ngưng tụ Dieckmann

• Tổng hợp vòng: Phản ứng Dieckmann là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các β-ketoester mạch vòng, một cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học.
• Điều kiện phản ứng tương đối nhẹ: Phản ứng thường có thể được thực hiện trong điều kiện tương đối nhẹ, làm cho nó trở thành một lựa chọn hấp dẫn cho các nhà hóa học.
• Tính linh hoạt: Phản ứng có thể được sử dụng với nhiều loại diester khác nhau, cho phép tổng hợp nhiều loại xeton vòng khác nhau.

Nhược điểm của phản ứng Ngưng tụ Dieckmann

• Hạn chế kích thước vòng: Việc hình thành các vòng rất nhỏ (3-4 cạnh) hoặc rất lớn (lớn hơn 7 cạnh) có thể gặp khó khăn do các yếu tố về sức căng vòng và entropy đã đề cập.
• Phản ứng phụ: Các phản ứng phụ như ngưng tụ Claisen liên phân tử có thể xảy ra, đặc biệt nếu nồng độ của diester cao.
• Điều kiện khan: Yêu cầu điều kiện phản ứng khan có thể gây khó khăn trong một số trường hợp, đòi hỏi thiết bị và kỹ thuật đặc biệt.

• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
• Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 5th ed.; Springer: New York, 2007.
• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function, 8th ed.; W. H. Freeman: New York, 2018.
• Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry, 2nd ed.; Oxford University Press: Oxford, 2012.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao điều kiện khan lại quan trọng trong phản ứng Ngưng tụ Dieckmann?