Oxi hóa Oppenauer (Oppenauer Oxidation)

Nguyên lý

Oxi hóa Oppenauer dựa trên cân bằng hóa học giữa rượu cần oxi hóa và một xeton (thường là xeton dư) trong sự hiện diện của một alkoxide kim loại làm xúc tác (thường là nhôm isopropoxide, $Al(OiPr)_3$). Xeton đóng vai trò là chất nhận hydro, bị khử thành rượu tương ứng, trong khi rượu ban đầu bị oxi hóa thành xeton. Cơ chế này liên quan mật thiết đến quá trình khử Meerwein-Ponndorf-Verley.

Phản ứng tổng quát có thể được biểu diễn như sau:

$R_2CHOH + R’_2C=O \rightleftharpoons R_2C=O + R’_2CHOH$

Trong đó:

• $R_2CHOH$: Rượu bậc hai cần oxi hóa.
• $R’_2C=O$: Xeton (chất nhận hydro). Thường dùng dư để dịch chuyển cân bằng về phía tạo sản phẩm.
• $R_2C=O$: Xeton sản phẩm.
• $R’_2CHOH$: Rượu được tạo thành từ xeton.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng diễn ra thông qua một trạng thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh, trong đó cả rượu và xeton đều phối trí với nguyên tử nhôm của alkoxide. Sự chuyển dịch hydride nội phân tử từ rượu sang xeton xảy ra đồng thời, dẫn đến sự hình thành xeton sản phẩm và rượu mới. Cụ thể hơn, alkoxide nhôm hoạt hóa xeton bằng cách tạo phức, sau đó nhóm $\alpha$-carbon của rượu thực hiện chuyển hydride trực tiếp đến nguyên tử carbon carbonyl của xeton.

Ưu điểm

• Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ sôi của dung môi (thường là benzen, toluene hoặc xylene). Điều này giúp tránh được sự phân hủy của các chất nhạy cảm với nhiệt.
• Tính chọn lọc cao: Phản ứng chủ yếu oxi hóa rượu bậc hai thành xeton, ít ảnh hưởng đến các nhóm chức khác như liên kết đôi C=C hoặc liên kết ba C≡C. Rượu bậc một thường không bị oxi hóa bằng phương pháp này do tốc độ phản ứng chậm hơn đáng kể.
• Dễ thực hiện: Quy trình thực hiện đơn giản và không yêu cầu các thiết bị phức tạp.
• Phạm vi ứng dụng rộng: Phương pháp này có thể được sử dụng để oxi hóa nhiều loại rượu bậc hai khác nhau, bao gồm cả các steroid và các hợp chất tự nhiên phức tạp.

Nhược điểm

• Cần sử dụng xeton dư: Để đẩy cân bằng phản ứng về phía sản phẩm xeton, thường cần sử dụng một lượng lớn xeton (thường là 5-10 đương lượng, thậm chí lớn hơn), điều này có thể gây khó khăn trong việc tách chiết sản phẩm, đặc biệt nếu xeton và sản phẩm có nhiệt độ sôi gần nhau.
• Không hiệu quả với rượu bậc một: Phương pháp này không phù hợp để oxi hóa rượu bậc một thành aldehyde do tốc độ phản ứng rất chậm và thường tạo ra hỗn hợp phức tạp.
• Nhạy cảm với độ ẩm: Alkoxide kim loại làm xúc tác rất nhạy cảm với độ ẩm (dễ bị thủy phân), do đó phản ứng cần được thực hiện trong điều kiện khan (dung môi khan, thiết bị khô).
• Giới hạn chất nền: Một số rượu, đặc biệt là những rượu có nhóm thế lớn hoặc có chứa các nhóm chức nhạy cảm với base, có thể không phản ứng tốt hoặc gây ra các phản ứng phụ.

Ứng dụng

Oxi hóa Oppenauer được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong hóa học steroid, để oxi hóa các nhóm hydroxyl bậc hai thành xeton mà không ảnh hưởng đến các nhóm chức khác trong phân tử (ví dụ như các liên kết đôi, các nhóm ester, v.v…). Nó cũng được ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên, dược phẩm và các hóa chất tinh khiết khác.

Ví dụ:

Oxi hóa cholesterol thành cholest-5-en-3-one bằng nhôm isopropoxide và cyclohexanone.

Tóm lại, Oxi hóa Oppenauer là một phương pháp oxi hóa rượu bậc hai thành xeton hiệu quả và chọn lọc, được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ nhờ điều kiện phản ứng nhẹ nhàng và khả năng bảo vệ các nhóm chức khác. Mặc dù có một số hạn chế, phương pháp này vẫn là một công cụ quan trọng trong hóa học tổng hợp.

Lựa chọn xeton

Việc lựa chọn xeton thích hợp là một yếu tố quan trọng để đảm bảo hiệu quả của phản ứng Oppenauer. Xeton lý tưởng nên có thế oxi hóa khử cao và dễ dàng loại bỏ khỏi hỗn hợp phản ứng sau khi kết thúc. Một số xeton thường được sử dụng bao gồm acetone, cyclohexanone, methyl ethyl ketone và benzophenone. Acetone thường được sử dụng khi sản phẩm xeton có nhiệt độ sôi cao. Cyclohexanone, với nhiệt độ sôi cao hơn, thường được ưa chuộng vì nó đẩy cân bằng phản ứng về phía sản phẩm mong muốn hiệu quả hơn, và cũng dễ dàng loại bỏ bằng chưng cất hoặc rửa với nước sau phản ứng.

Lựa chọn alkoxide

Nhôm isopropoxide ($Al(OiPr)_3$) là alkoxide được sử dụng phổ biến nhất trong phản ứng Oppenauer do tính dễ kiếm, giá thành rẻ và hoạt tính xúc tác tốt. Tuy nhiên, các alkoxide khác như nhôm *t*-butoxide ($Al(OtBu)_3$) cũng có thể được sử dụng, đặc biệt trong các trường hợp cần tăng cường tính base hoặc độ cồng kềnh của xúc tác. Lựa chọn alkoxide phụ thuộc vào tính chất của rượu và xeton được sử dụng, cũng như yêu cầu cụ thể của từng phản ứng.

Dung môi

Phản ứng Oppenauer thường được thực hiện trong dung môi trơ như toluene, benzen, hoặc xylene. Dung môi phải khan để tránh phản ứng thủy phân của alkoxide, làm giảm hoạt tính xúc tác và có thể gây ra các phản ứng phụ. Việc lựa chọn dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và vị trí cân bằng.

Biến thể

Một số biến thể của phản ứng Oppenauer đã được phát triển để tăng cường hiệu quả và phạm vi ứng dụng của nó. Ví dụ, việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như zirconocene dichloride ($ZrCl_2Cp_2$) có thể cho phép oxi hóa các rượu bậc một thành aldehyde với độ chọn lọc cao. Ngoài ra, các hệ xúc tác dị thể và sử dụng các ligand hỗ trợ cũng đã được nghiên cứu để cải thiện khả năng tái sử dụng xúc tác và đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm.

So sánh với các phương pháp oxi hóa khác

So với các phương pháp oxi hóa mạnh như sử dụng thuốc thử Jones ($CrO_3$ trong $H_2SO_4$) hoặc thuốc thử Collins ($CrO_3 \cdot 2pyridine$), oxi hóa Oppenauer có tính chọn lọc cao hơn và ít gây ra các phản ứng phụ không mong muốn (ví dụ: oxi hóa quá mức, đồng phân hóa, v.v…). Tuy nhiên, như đã đề cập, oxi hóa Oppenauer thường không hiệu quả bằng các phương pháp này trong việc oxi hóa rượu bậc một.

Ví dụ cụ thể

Một ví dụ điển hình là oxi hóa borneol thành camphor sử dụng nhôm isopropoxide và acetone làm xeton:

$C_{10}H_{17}OH + (CH_3)_2C=O \rightleftharpoons C_{10}H_{16}O + (CH_3)_2CHOH$

Trong ví dụ này, borneol (rượu bậc hai) được oxi hóa thành camphor (xeton) trong khi acetone (xeton) bị khử thành isopropanol (rượu bậc hai).

• Wilds, A. L. (1944). Reduction of Steroid Ketones by the Meerwein-Ponndorf Method. Organic Reactions, 2, 178–223.
• Oppenauer, R. V. (1937). Eine Methode der Dehydrierung von Sekundären Alkoholen zu Ketonen. I. Zur Herstellung von Sterinketonen und Sexualhormonen. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 56(2), 137–144.
• Warnhoff, E. W., & Martin, D. G. (1953). Steroids and Steroidases. I. Oppenauer Oxidation of Cholesterol. Journal of the American Chemical Society, 75(23), 6242–6244.
• Djerassi, C. (1948). The Oppenauer Oxidation. Organic Reactions, 6, 207-272.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao rượu bậc một thường không bị oxi hóa hiệu quả bằng phương pháp Oppenauer?