Phản ứng Appel (Appel Reaction)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Appel diễn ra theo cơ chế $S_N2$. Cơ chế tổng quát có thể được mô tả chi tiết như sau:

1. Hình thành muối Halophosphonium: Triphenylphosphine ($PPh_3$) đóng vai trò là một tác nhân ái nhân (nucleophile), tấn công vào tetrahalomethane ($CX_4$) để tạo thành muối halophosphonium ($Ph_3PX^+ X^-$) và dihalocarbene ($:CX_2$). Tuy nhiên, dihalocarbene thường không đóng vai trò quan trọng trong các bước tiếp theo của phản ứng.

   $PPh_3 + CX_4 \rightarrow Ph_3PX^+ X^- + :CX_2$

2. Hình thành muối Alkoxyphosphonium: Alcohol (ROH) tấn công nguyên tử phosphor mang điện tích dương của muối halophosphonium, tạo thành muối alkoxyphosphonium. Quá trình này giải phóng một phân tử hydro halide (HX).

   $Ph_3PX^+ X^- + ROH \rightarrow [Ph_3P^+OR] X^- + HX$

3. Phản ứng $S_N2$: Ion halide ($X^-$) đóng vai trò là tác nhân ái nhân, tấn công vào carbon mang nhóm alkoxy trong muối alkoxyphosphonium theo cơ chế $S_N2$. Kết quả là nhóm thế rời đi là triphenylphosphine oxide ($Ph_3PO$), và sản phẩm chính là alkyl halide (RX).

   $[Ph_3P^+OR] X^- \rightarrow RX + Ph_3PO$

Ưu điểm của phản ứng Appel

• Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc đôi khi cần gia nhiệt nhẹ, giúp tránh được sự phân hủy các chất phản ứng hoặc sản phẩm nhạy cảm với nhiệt.
• Phạm vi ứng dụng rộng rãi: Phản ứng Appel có thể áp dụng cho nhiều loại alcohol khác nhau, bao gồm alcohol bậc một, bậc hai và thậm chí một số alcohol bậc ba (mặc dù hiệu suất có thể thấp hơn).
• Sản phẩm phụ dễ dàng loại bỏ: Triphenylphosphine oxide ($Ph_3PO$), sản phẩm phụ chính của phản ứng, là một chất rắn kết tinh, dễ dàng được loại bỏ khỏi hỗn hợp phản ứng bằng phương pháp lọc hoặc kết tinh lại.

Nhược điểm của phản ứng Appel

• Sử dụng thuốc thử độc hại: Tetrahalomethane ($CX_4$, đặc biệt là $CCl_4$) là các chất độc hại, gây nguy hiểm cho sức khỏe và gây ô nhiễm môi trường. Việc sử dụng các dung môi thay thế an toàn hơn đang được nghiên cứu và khuyến khích.
• Hạn chế với các alcohol nhạy cảm: Các alcohol có nhóm chức nhạy cảm với base hoặc dễ bị loại nước (dehydration) có thể không phù hợp với phản ứng Appel, vì điều kiện phản ứng có thể dẫn đến các phản ứng phụ không mong muốn.
• Độ chọn lọc lập thể: Với các alcohol bậc hai có tính bất đối, phản ứng Appel thường dẫn đến sự nghịch đảo cấu hình (inversion) tại trung tâm carbon bất đối do cơ chế $S_N2$.

Ứng dụng

Phản ứng Appel là một công cụ quan trọng và phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc chuyển đổi alcohol thành alkyl halide. Nó được ưu tiên sử dụng trong các trường hợp mà các phương pháp thay thế khác (ví dụ: sử dụng thionyl chloride, phosphorus tribromide) không hiệu quả hoặc tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Phản ứng Appel đặc biệt hữu ích khi cần điều kiện phản ứng nhẹ nhàng và tránh sự phân hủy các chất nhạy cảm.

Ví dụ

Chuyển đổi cyclohexanol thành cyclohexyl chloride:

$C_6H_{11}OH + PPh_3 + CCl_4 \rightarrow C_6H_{11}Cl + Ph_3PO + CHCl_3$

• Appel, R. (1975). Tertiary Phosphane/Tetrachloromethane, a Versatile Reagent for Chlorination, Dehydration, and P—N Linkage. Angewandte Chemie International Edition in English, 14(12), 801–811.
• Downie, I. M., Holmes, J. B., & Lee, J. B. (1966). The Preparation of Alkyl Chlorides under Mild Conditions. Chemistry and Industry, (22), 900–900.
• Fletcher, S. R., & Knight, D. W. (2000). Scope and limitations of the Appel reaction for the preparation of chlorides from alcohols. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (1), 18–21.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phản ứng Appel lại ưu tiên cơ chế $S_N2$ hơn là $S_N1$, đặc biệt là khi sử dụng rượu bậc ba?