Phản ứng aza-Wittig (Aza-Wittig reaction)

Cơ chế phản ứng

Tương tự phản ứng Wittig, phản ứng Aza-Wittig được cho là diễn ra theo cơ chế cộng [2+2] tạo thành oxaphosphetane (hoặc thiaphosphetane) trung gian bốn cạnh. Oxaphosphetane (hoặc thiaphosphetane) này sau đó phân hủy tạo thành imine (hoặc thioimine) và phosphine oxide (hoặc phosphine sulfide). Cụ thể hơn:

1. Tạo thành oxaphosphetane (hoặc thiaphosphetane): Iminophosphorane tấn công nucleophin vào carbon carbonyl (hoặc thiocarbonyl), tạo thành oxaphosphetane (hoặc thiaphosphetane) trung gian.

$R_3P=NR’ + R”_2C=O \rightarrow R_3P-O-CR”_2-NR’$ (oxaphosphetane)

$R_3P=NR’ + R”_2C=S \rightarrow R_3P-S-CR”_2-NR’$ (thiaphosphetane)

2. Phân hủy oxaphosphetane (hoặc thiaphosphetane): Oxaphosphetane (hoặc thiaphosphetane) phân hủy tạo thành imine (hoặc thioimine) và phosphine oxide (hoặc phosphine sulfide). Đây là bước quyết định tạo ra sản phẩm cuối cùng.

$R_3P-O-CR”_2-NR’ \rightarrow R”_2C=NR’ + R_3P=O$

$R_3P-S-CR”_2-NR’ \rightarrow R”_2C=NR’ + R_3P=S$

Iminophosphorane

Iminophosphorane ($R_3P=NR’$) là chất phản ứng chính trong phản ứng Aza-Wittig. Chúng thường được điều chế bằng phản ứng Staudinger, liên quan đến phản ứng của phosphine ($R_3P$) với azide hữu cơ ($R’N_3$). Phản ứng này tạo ra iminophosphorane và giải phóng khí nitơ.

$R_3P + R’N_3 \rightarrow R_3P=NR’ + N_2$

Ứng dụng

Phản ứng Aza-Wittig là một phương pháp tổng hợp imine linh hoạt và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo các hợp chất dị vòng chứa nitơ, ví dụ như:

• Tổng hợp aziridine: Từ phản ứng của iminophosphorane với epoxide.
• Tổng hợp oxazolidine: Từ phản ứng của iminophosphorane với β-hydroxy ketone.
• Tổng hợp β-lactam: Từ phản ứng của iminophosphorane với β-amino acid. β-lactam là một cấu trúc quan trọng trong nhiều loại kháng sinh.

Ưu điểm

Phản ứng Aza-Wittig sở hữu một số ưu điểm khiến nó trở thành một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ:

• Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng thường diễn ra ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ hơi cao, tránh được sự phân hủy của các chất nhạy cảm với nhiệt.
• Khả năng tạo ra nhiều loại imine khác nhau: Sự đa dạng của cả phosphine và azide cho phép tổng hợp một loạt các iminophosphorane, và do đó là imine, với các nhóm thế khác nhau.
• Phụ phẩm phosphine oxide (hoặc phosphine sulfide) dễ dàng loại bỏ: Điều này giúp đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm mong muốn.

Nhược điểm

Mặc dù có nhiều ưu điểm, phản ứng Aza-Wittig cũng có một số hạn chế:

• Việc tổng hợp iminophosphorane đôi khi có thể khó khăn: Một số azide cần thiết cho phản ứng Staudinger có thể khó tổng hợp hoặc không ổn định.

So sánh với phản ứng Wittig

Cả hai phản ứng đều tạo liên kết đôi, nhưng phản ứng Wittig tạo liên kết đôi C=C, trong khi phản ứng Aza-Wittig tạo liên kết đôi C=N. Cả hai phản ứng đều sử dụng ylide của phosphor, nhưng phản ứng Wittig sử dụng phosphor ylide (phosphorane), còn phản ứng Aza-Wittig sử dụng iminophosphorane (phosphine imide).

Các biến thể của phản ứng Aza-Wittig

Phản ứng Aza-Wittig có thể được biến đổi để tăng tính linh hoạt và phạm vi ứng dụng. Một số biến thể đáng chú ý bao gồm:

• Phản ứng Aza-Wittig nội phân tử: Phản ứng này xảy ra khi cả nhóm carbonyl và iminophosphorane có mặt trong cùng một phân tử. Nó thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng.
• Phản ứng Aza-Wittig xúc tác: Sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, ví dụ như Ru, để tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất.
• Phản ứng Aza-Wittig không đối xứng: Sử dụng iminophosphorane chiral để tổng hợp imine có tính quang hoạt.

Ví dụ về ứng dụng

Một ví dụ điển hình về ứng dụng của phản ứng Aza-Wittig là tổng hợp imine từ aldehyde và iminophosphorane:

$Ph_3P=NPh + RCHO \rightarrow RCH=NPh + Ph_3P=O$

Hạn chế

Mặc dù phản ứng Aza-Wittig có nhiều ưu điểm, nó cũng có một số hạn chế cần lưu ý:

• Một số iminophosphorane có thể không ổn định và khó tổng hợp.
• Phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi sự cản trở không gian xung quanh nhóm carbonyl.
• Trong một số trường hợp, phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp sản phẩm E/Z.

Các phản ứng liên quan

• Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons: Một phản ứng tương tự sử dụng phosphonate carbanion để tạo liên kết đôi C=C.
• Phản ứng Kabachnik-Fields: Một phản ứng ba cấu tử liên quan đến carbonyl, amine và phosphonate để tạo α-aminophosphonate.

Ứng dụng trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên

Phản ứng Aza-Wittig đã được sử dụng trong tổng hợp một số sản phẩm tự nhiên, đặc biệt là các alkaloid và các hợp chất dị vòng chứa nitơ khác. Tính linh hoạt và khả năng tạo các liên kết C=N một cách hiệu quả khiến nó trở thành một công cụ hữu ích trong tổng hợp toàn phần các phân tử phức tạp.