Phản ứng Barton (Barton reaction)

Phản ứng Barton, hay còn gọi là phản ứng Barton nitrit photolysis, là một phản ứng quang hóa cho phép chuyển hóa nitrit alkyl thành oxime. Phản ứng này được đặt tên theo Derek Barton, người đã phát triển nó vào năm 1960. Đây là một phương pháp hữu ích để tạo ra liên kết C-O từ liên kết C-H ở vị trí δ so với nhóm nitrit. Phản ứng này đặc biệt hữu ích trong việc tổng hợp các hợp chất steroid phức tạp.

Cơ chế phản ứng:

Phản ứng Barton được bắt đầu bằng sự chiếu xạ homolytic liên kết O-N của nitrit alkyl. Quá trình này tạo ra một gốc alkoxyl và một gốc nitric oxide (•NO). Gốc alkoxyl sau đó tách một nguyên tử hydro ở vị trí δ, tạo thành một gốc alkyl mới và một phân tử alcohol. Gốc alkyl này sau đó phản ứng với gốc •NO để tạo thành nitroso compound, chất này nhanh chóng tautomer hóa thành oxime.

Các bước phản ứng có thể được tóm tắt như sau:

Quang phân: R-O-N=O + hv → R-O• + •NO
Tách hydro ở vị trí δ: R-O• + R’-H → R-OH + R’• (R’ là gốc alkyl sau khi tách H ở vị trí δ so với nhóm nitrit ban đầu)
Kết hợp với NO: R’• + •NO → R’-N=O
Tautomer hóa: R’-N=O → R’=N-OH

Trong đó, hv đại diện cho năng lượng ánh sáng. Lưu ý rằng gốc alkoxyl ưu tiên tách hydro ở vị trí δ do sự hình thành vòng chuyển tiếp 6 cạnh thuận lợi. Điều này dẫn đến tính chọn lọc vùng của phản ứng Barton.

Ví dụ

Một ví dụ điển hình của phản ứng Barton là chuyển hóa androstan-3β-yl nitrite thành androstan-3β-ol-17-one oxime:

Cấu trúc ban đầu khó biểu diễn bằng LaTeX cơ bản. Thay vào đó, tôi sẽ mô tả bằng lời. Phản ứng bắt đầu từ androstan-3β-yl nitrite. Nhóm nitrite (-ONO) nằm ở vị trí 3β. Sau phản ứng, một nhóm hydroxyl (-OH) được hình thành ở vị trí 3β và một nhóm oxime (=N-OH) được hình thành ở vị trí 17, tạo ra androstan-3β-ol-17-one oxime.

Sơ đồ phản ứng (mô tả): Androstan-3β-yl nitrite —(hv)—> Androstan-3β-ol-17-one oxime

Ứng dụng

Phản ứng Barton có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong hóa học steroid. Nó cho phép tạo ra các liên kết C-O ở các vị trí khó tiếp cận bằng các phương pháp khác. Phản ứng này đã được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất tự nhiên phức tạp, ví dụ như trong quá trình tổng hợp Aldosterone và các hormone steroid khác. Việc tạo nhóm oxime cũng cung cấp một điểm tựa hữu ích cho các biến đổi hóa học tiếp theo.

Ưu điểm

Chọn lọc vị trí δ: Phản ứng này cho thấy tính chọn lọc cao đối với tách hydro ở vị trí δ so với nhóm nitrit. Tính chọn lọc này xuất phát từ sự hình thành vòng chuyển tiếp 6 cạnh thuận lợi trong cơ chế phản ứng.
Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng và áp suất khí quyển, giảm thiểu sự phân hủy của các sản phẩm và chất phản ứng nhạy cảm. Điều này làm cho phản ứng Barton trở nên phù hợp với nhiều loại cơ chất.

Nhược điểm

Hiệu suất có thể bị ảnh hưởng bởi các phản ứng phụ: Chẳng hạn như sự hình thành nitrate, dimerization của gốc alkyl, hoặc tách hydro ở các vị trí khác ngoài vị trí δ.
Đòi hỏi nguồn sáng UV thích hợp: Việc lựa chọn bước sóng và cường độ ánh sáng phù hợp là rất quan trọng để đạt được hiệu suất tối ưu và tránh các phản ứng phụ không mong muốn.

Phản ứng Barton là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo ra các liên kết C-O theo cách chọn lọc và hiệu quả. Mặc dù có một số hạn chế, nhưng tính ứng dụng rộng rãi của nó, đặc biệt trong hóa học steroid, khiến nó trở thành một phản ứng quan trọng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Barton

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng Barton, bao gồm:

Nguồn sáng: Nguồn sáng UV thường được sử dụng là đèn thủy ngân áp suất thấp hoặc đèn huỳnh quang. Bước sóng và cường độ của ánh sáng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng. Bước sóng tối ưu thường nằm trong khoảng 300-350 nm.
Dung môi: Phản ứng thường được thực hiện trong các dung môi trơ như benzen, toluen hoặc cyclohexane. Sự lựa chọn dung môi có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc và hiệu suất của phản ứng.
Nồng độ: Nồng độ của nitrit alkyl có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng. Nồng độ quá cao có thể dẫn đến các phản ứng phụ.
Nhiệt độ: Mặc dù phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng, nhưng nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến tốc độ và tính chọn lọc của phản ứng.

Các biến thể của phản ứng Barton

Một số biến thể của phản ứng Barton đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Ví dụ:

Phản ứng Barton-McCombie: Đây là một phản ứng khử oxy của alcohol sử dụng thiocarbonyl derivatives và tributyltin hydride.
Phản ứng Barton decarboxylation: Phản ứng này cho phép decarboxylation của axit carboxylic thông qua việc hình thành thiohydroxamate esters.

So sánh với các phương pháp khác

So với các phương pháp khác để tạo liên kết C-O, phản ứng Barton có một số ưu điểm, chẳng hạn như tính chọn lọc vị trí δ và điều kiện phản ứng ôn hòa. Tuy nhiên, nó cũng có một số nhược điểm, chẳng hạn như hiệu suất có thể bị ảnh hưởng bởi các phản ứng phụ và đòi hỏi nguồn sáng UV thích hợp. Việc lựa chọn phương pháp tối ưu phụ thuộc vào cấu trúc của cơ chất và mục tiêu tổng hợp cụ thể. Các phương pháp khác có thể bao gồm phản ứng oxy hóa với các tác nhân oxy hóa như KMnO4, hoặc các phản ứng thế nucleophin. Tuy nhiên, những phương pháp này có thể kém chọn lọc hơn hoặc yêu cầu điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn.

Tóm tắt về Phản ứng Barton

Phản ứng Barton, hay phản ứng Barton nitrit photolysis, là một công cụ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong hóa học steroid. Nó cho phép chuyển hóa nitrit alkyl thành oxime thông qua một quá trình quang hóa, tạo ra liên kết C-O từ liên kết C-H ở vị trí δ so với nhóm nitrit. Cơ chế phản ứng bao gồm việc quang phân liên kết O-N, tách hydro ở vị trí δ, kết hợp với NO và tautomer hóa.

Điểm cần nhớ đầu tiên là tính chọn lọc vị trí δ của phản ứng. Gốc alkoxyl được tạo ra trong quá trình quang phân sẽ ưu tiên tách hydro ở vị trí δ, mang lại tính chọn lọc cao cho phản ứng. Điều này đặc biệt hữu ích khi xử lý các phân tử phức tạp có nhiều vị trí C-H khác nhau.

Thứ hai, điều kiện phản ứng Barton tương đối ôn hòa. Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng và áp suất khí quyển, sử dụng nguồn sáng UV readily available. Tuy nhiên, việc lựa chọn nguồn sáng và dung môi thích hợp là quan trọng để tối ưu hóa hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

Thứ ba, cần lưu ý về khả năng xảy ra các phản ứng phụ. Sự hình thành nitrate là một phản ứng phụ phổ biến, có thể làm giảm hiệu suất của phản ứng mong muốn. Việc kiểm soát nồng độ và điều kiện phản ứng có thể giúp hạn chế các phản ứng phụ.

Cuối cùng, phản ứng Barton có nhiều ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên phức tạp và các phân tử có hoạt tính sinh học. Sự hiểu biết về cơ chế và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng sẽ giúp các nhà hóa học vận dụng phản ứng Barton một cách hiệu quả trong nghiên cứu và phát triển của mình. Phản ứng Barton là một minh chứng cho sức mạnh của quang hóa trong tổng hợp hữu cơ.

Tài liệu tham khảo:

Barton, D. H. R.; Beaton, J. M.; Geller, L. A.; Pechet, M. M. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2640-2641.
Barton, D. H. R.; Beaton, J. M.; Geller, L. A.; Pechet, M. M. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4076-4083.
M. Akhtar, D. H. R. Barton, J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 2213-2214.
C. Quiclet-Sire, S. Z. Zard, Pure Appl. Chem., 1997, 69, 695-700.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao gốc alkoxyl lại ưu tiên tách hydro ở vị trí δ so với các vị trí khác trong phân tử?

Trả lời: Sự ưu tiên tách hydro ở vị trí δ được giải thích bởi sự hình thành trạng thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh. Trạng thái chuyển tiếp này tương đối ổn định do có kích thước vòng lý tưởng và sự sắp xếp không gian thuận lợi. Điều này cho phép gốc alkoxyl tương tác hiệu quả với hydro ở vị trí δ và tách nó ra khỏi phân tử. Các vị trí khác khó hình thành trạng thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh ổn định nên ít bị tách hydro hơn.

Ngoài nitrit alkyl, còn có nhóm chức nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Barton?

Trả lời: Một số biến thể của phản ứng Barton sử dụng hypohalite (như hypoiodite) thay cho nitrit. Phản ứng này cũng tiến hành qua cơ chế tương tự, tạo ra gốc alkoxyl và sau đó tách hydro ở vị trí δ.

Làm thế nào để tối ưu hóa hiệu suất của phản ứng Barton và hạn chế sự hình thành các sản phẩm phụ?

Trả lời: Hiệu suất của phản ứng Barton có thể được tối ưu hóa bằng cách kiểm soát cẩn thận các điều kiện phản ứng, bao gồm: lựa chọn dung môi thích hợp (thường là dung môi trơ), nồng độ của cơ chất, nguồn sáng và thời gian chiếu xạ. Việc sử dụng các chất phụ gia hoặc xúc tác cũng có thể giúp cải thiện hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

Phản ứng Barton có thể được áp dụng cho các hợp chất không phải steroid không? Cho ví dụ.

Trả lời: Có, phản ứng Barton không giới hạn ở các hợp chất steroid. Nó có thể được áp dụng cho nhiều loại hợp chất hữu cơ khác, miễn là chúng chứa nhóm nitrit hoặc hypohalite và có hydro ở vị trí δ. Ví dụ, phản ứng Barton đã được sử dụng để tổng hợp các lacton, alkaloid và terpenoid.

So sánh và đối chiếu phản ứng Barton với phản ứng Hofmann-Löffler-Freytag (HLF).

Trả lời: Cả phản ứng Barton và phản ứng HLF đều tạo ra vòng nitơ chứa oxy từ N-haloamine. Tuy nhiên, phản ứng HLF sử dụng nhiệt hoặc ánh sáng để tạo ra gốc N-centered, gốc này sau đó tách hydro ở vị trí δ hoặc ε. Trong khi đó, phản ứng Barton sử dụng ánh sáng để tạo ra gốc O-centered, gốc này sau đó tách hydro ở vị trí δ. Sự khác biệt về loại gốc trung gian dẫn đến sự khác biệt về tính chọn lọc vị trí và loại sản phẩm được tạo thành.

Một số điều thú vị về Phản ứng Barton

Nguồn gốc bất ngờ: Phản ứng Barton được phát hiện một cách tình cờ khi Derek Barton đang nghiên cứu về phản ứng quang hóa của nitrit steroid. Ông nhận thấy rằng việc chiếu xạ dung dịch nitrit steroid dẫn đến sự hình thành oxime, một sản phẩm không mong đợi. Sự tò mò và khả năng quan sát tỉ mỉ của ông đã dẫn đến việc phát hiện ra một phản ứng hữu cơ quan trọng.
“Phép màu” ở vị trí δ: Khả năng tách hydro chọn lọc ở vị trí δ của phản ứng Barton được coi là một “phép màu” trong hóa học hữu cơ. Việc tách hydro ở vị trí xa như vậy là rất khó khăn bằng các phương pháp truyền thống. Phản ứng Barton cung cấp một giải pháp hiệu quả và đặc biệt cho bài toán này.
Ứng dụng trong y học: Phản ứng Barton đã được ứng dụng trong tổng hợp nhiều loại thuốc, bao gồm cả các steroid có hoạt tính sinh học. Ví dụ, nó đã được sử dụng để tổng hợp aldosterone, một hormone steroid quan trọng trong việc điều hòa huyết áp và cân bằng điện giải.
Liên kết với giải Nobel: Derek Barton đã được trao giải Nobel Hóa học năm 1969 cho những đóng góp của ông trong việc phát triển khái niệm “conformational analysis”, một công cụ quan trọng để hiểu cấu trúc và phản ứng của các phân tử hữu cơ. Mặc dù phản ứng Barton không phải là lý do chính cho giải thưởng này, nhưng nó là một trong những thành tựu khoa học nổi bật của ông.
Vẫn còn tiềm năng phát triển: Mặc dù đã được phát hiện từ những năm 1960, phản ứng Barton vẫn tiếp tục được nghiên cứu và phát triển. Các nhà khoa học đang tìm kiếm các biến thể mới của phản ứng để mở rộng phạm vi ứng dụng và cải thiện hiệu suất cũng như tính chọn lọc.