Phản ứng Barton-McCombie (Barton-McCombie deoxygenation)

Phản ứng Barton-McCombie là một phản ứng hữu cơ cho phép chuyển đổi nhóm hydroxyl (alcohol) thành hydro, hay nói cách khác là khử oxy của alcohol. Phản ứng này rất hữu ích trong tổng hợp hữu cơ vì nó cung cấp một phương pháp êm dịu và chọn lọc để loại bỏ oxy khỏi phân tử.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Barton-McCombie diễn ra theo cơ chế gốc tự do, trải qua nhiều bước:

Hình thành thiocarbonyl: Alcohol đầu tiên được chuyển thành dẫn xuất thiocarbonyl, thường là xanthate hoặc thiocarbamat. Ví dụ, phản ứng của alcohol với carbon disulfide (CS₂) trong môi trường bazơ, sau đó alkyl hóa bằng methyl iodide (CH₃I) tạo ra xanthate.

R-OH + CS₂ + NaOH → R-O-C(=S)S^–Na⁺ + H₂O
R-O-C(=S)S^–Na⁺ + CH₃I → R-O-C(=S)SCH₃ + NaI

Thêm tributyltin hydride (Bu₃SnH): Tributyltin hydride (Bu₃SnH) được thêm vào hỗn hợp phản ứng, cùng với một lượng nhỏ chất khởi đầu gốc (radical initiator) như AIBN (azobisisobutyronitrile). AIBN phân hủy nhiệt tạo ra các gốc tự do, khởi đầu chuỗi phản ứng.
Tạo gốc tributyltin: Gốc tự do phản ứng với Bu₃SnH để tạo ra gốc tributyltin (Bu₃Sn•).

R• + Bu₃SnH → RH + Bu₃Sn•

Tấn công vào thiocarbonyl: Gốc tributyltin tấn công vào nguyên tử lưu huỳnh của dẫn xuất thiocarbonyl, tạo thành một gốc trung gian.

Bu₃Sn• + R-O-C(=S)SCH₃ → R-O-C(•)(S-SnBu₃)SCH₃

Phân mảnh và khử oxy: Gốc trung gian phân mảnh, tạo thành gốc alkyl và tributyltin alkylthiocarbonate. Gốc alkyl sau đó phản ứng với Bu₃SnH để tạo thành alkane (sản phẩm khử oxy) và tái tạo gốc tributyltin, tiếp tục chuỗi phản ứng.

R-O-C(•)(S-SnBu₃)SCH₃ → R• + Bu₃SnS-C(=O)SCH₃
R• + Bu₃SnH → RH + Bu₃Sn•

Ưu điểm

Điều kiện phản ứng êm dịu: Dung nạp nhiều nhóm chức khác nhau.
Chọn lọc cao với nhóm hydroxyl: Ít ảnh hưởng đến các nhóm chức khác trong phân tử.
Hiệu suất phản ứng thường cao: Cho sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt.

Nhược điểm

Sử dụng tributyltin hydride: Đây là một hợp chất độc hại cho môi trường và sức khỏe con người, đồng thời khó loại bỏ khỏi sản phẩm.
Sản phẩm phụ chứa thiếc: Phản ứng tạo ra các sản phẩm phụ chứa thiếc, có thể gây khó khăn trong quá trình tinh chế và làm giảm hiệu suất. Việc loại bỏ các chất này thường đòi hỏi các kỹ thuật đặc biệt.

Ứng dụng

Phản ứng Barton-McCombie được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và các phân tử phức tạp. Nó đặc biệt hữu ích trong việc khử oxy của các alcohol trong các hệ thống nhạy cảm với điều kiện phản ứng khắc nghiệt, nơi mà các phương pháp khử khác có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn. Một số ví dụ về ứng dụng bao gồm tổng hợp carbohydrate, steroid, và các alkaloid.

Ví dụ: Khử oxy của Cholesterol

Cholesterol có thể được chuyển thành cholestane bằng phản ứng Barton-McCombie. Đầu tiên, cholesterol được chuyển thành cholesterol xanthate bằng phản ứng với carbon disulfide và methyl iodide. Sau đó, cholesterol xanthate phản ứng với tributyltin hydride và AIBN để tạo thành cholestane.

Các biến thể và cải tiến

Như đã đề cập, việc sử dụng tributyltin hydride (Bu₃SnH) là một nhược điểm chính của phản ứng Barton-McCombie do độc tính và khó khăn trong việc loại bỏ các sản phẩm phụ chứa thiếc. Do đó, nhiều nỗ lực đã được thực hiện để phát triển các biến thể ít độc hại hơn. Một số phương pháp thay thế bao gồm:

Sử dụng silane: Thay thế Bu₃SnH bằng các silane như tris(trimethylsilyl)silane ((TMS)₃SiH) đã được nghiên cứu. Các silane này ít độc hại hơn và dễ dàng loại bỏ hơn. Tuy nhiên, phản ứng thường yêu cầu điều kiện khắc nghiệt hơn và hiệu suất có thể thấp hơn.
Phản ứng xúc tác: Các phương pháp xúc tác sử dụng lượng nhỏ Bu₃SnH hoặc các hợp chất thiếc khác cùng với chất khử khác, ví dụ như NaBH₄, đã được phát triển. Điều này giúp giảm đáng kể lượng thiếc cần thiết, giảm thiểu tác động đến môi trường và đơn giản hóa quá trình tinh chế.
Sử dụng phosphine: Một số phosphine, chẳng hạn như trialkyl phosphine kết hợp với nước, có thể được sử dụng để thúc đẩy phản ứng Barton-McCombie mà không cần sử dụng hợp chất thiếc. Phương pháp này mang lại lợi ích về mặt môi trường nhưng có thể không hiệu quả với tất cả các loại alcohol.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng Barton-McCombie có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố, bao gồm:

Bản chất của alcohol: Alcohol bậc ba thường phản ứng nhanh hơn alcohol bậc hai và bậc một do sự hình thành gốc alkyl bậc ba ổn định hơn.
Loại dẫn xuất thiocarbonyl: Xanthate thường được sử dụng rộng rãi nhất do dễ điều chế và hiệu quả phản ứng tốt, nhưng thiocarbamat và các dẫn xuất khác cũng có thể được sử dụng tùy thuộc vào loại alcohol và điều kiện phản ứng.
Chất khởi đầu gốc: AIBN là chất khởi đầu gốc phổ biến nhất do dễ sử dụng và phân hủy ở nhiệt độ vừa phải, nhưng các chất khởi đầu khác cũng có thể được sử dụng để tối ưu hóa phản ứng.
Dung môi: Toluene và benzene là các dung môi thường được sử dụng do khả năng hòa tan tốt các chất phản ứng và không tham gia vào phản ứng. Việc lựa chọn dung môi cũng cần xem xét đến khả năng loại bỏ sau phản ứng.
Nồng độ: Nồng độ của các chất phản ứng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng. Nồng độ tối ưu cần được xác định bằng thực nghiệm.

Phản ứng Barton-McCombie là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cung cấp một phương pháp hiệu quả và chọn lọc để khử oxy của alcohol. Mặc dù có một số nhược điểm liên quan đến việc sử dụng tributyltin hydride, nhưng ưu điểm của phản ứng này vẫn khiến nó trở thành một lựa chọn phổ biến trong nhiều ứng dụng tổng hợp. Nghiên cứu đang được tiến hành để tìm kiếm các chất thay thế ít độc hại hơn cho tributyltin hydride và cải thiện hiệu suất phản ứng.