Cơ chế phản ứng
Phản ứng Bergman là một phản ứng tuần hoàn nhiệt, nghĩa là nó được bắt đầu bằng nhiệt. Bước đầu tiên liên quan đến sự hình thành một biradical $p$-benzyne thông qua một trạng thái chuyển tiếp cyclic. Cụ thể, hai liên kết ba C≡C của enediyne quay lại gần nhau, và một liên kết σ mới được hình thành giữa hai nguyên tử cacbon ở vị trí đầu và cuối của hệ enediyne (thường đánh số là C1 và C6), dẫn đến sự hình thành vòng benzen và đồng thời phá vỡ liên kết đôi C=C ở giữa hệ enediyne, tạo ra hai electron độc lập, mỗi electron nằm trên một cacbon của benzen vừa tạo thành. Sản phẩm trung gian này là $p$-benzyne (1,4-didehydrobenzene), một biradical rất phản ứng.
$RC \equiv C-C(R)=C(R)-C \equiv CR \xrightarrow{\Delta} \text{1,4-didehydrobenzene biradical}$
Biradical $p$-benzyne sau đó có thể phản ứng theo nhiều cách khác nhau, phụ thuộc vào điều kiện phản ứng và sự có mặt của các chất khác trong môi trường. Phản ứng phổ biến nhất là sự trừu tượng của các nguyên tử hydro từ một phân tử cho hydro (ví dụ như dung môi 1,4-cyclohexadiene) để tạo thành benzene được thế. Quá trình trừu tượng hydro này thường diễn ra theo cơ chế đồng bộ, trong đó hai nguyên tử hydro được chuyển từ chất cho hydro sang biradical cùng một lúc.
$\text{1,4-didehydrobenzene biradical} + \text{1,4-cyclohexadiene} \rightarrow \text{benzene} + \text{benzene}$
Ứng dụng
Phản ứng Bergman có tầm quan trọng đáng kể trong hóa học tổng hợp và y học. Nó được sử dụng để tổng hợp các hợp chất phức tạp, đặc biệt là các sản phẩm tự nhiên có chứa vòng benzene. Hơn nữa, một số enediyne tự nhiên thể hiện hoạt tính chống ung thư mạnh thông qua cơ chế liên quan đến phản ứng Bergman. Các enediyne này, chẳng hạn như calicheamicin và esperamicin, tạo ra biradical $p$-benzyne trong tế bào, sau đó gây tổn thương DNA, dẫn đến chết tế bào. Cơ chế này đã truyền cảm hứng cho việc phát triển các tác nhân chống ung thư dựa trên enediyne. Cụ thể, các enediyne có thể được thiết kế để nhắm mục tiêu chọn lọc các tế bào ung thư và gây ra tổn thương DNA một cách cục bộ, giảm thiểu tác dụng phụ đối với các tế bào khỏe mạnh.
Điều kiện phản ứng
Phản ứng Bergman thường cần nhiệt độ cao để tiến hành. Nhiệt độ kích hoạt của phản ứng phụ thuộc vào cấu trúc của enediyne. Sự hiện diện của các nhóm thế hút electron trên enediyne có thể làm giảm năng lượng hoạt hóa và làm cho phản ứng dễ dàng xảy ra hơn ở nhiệt độ thấp hơn. Ngược lại, các nhóm thế đẩy electron có xu hướng làm tăng năng lượng hoạt hóa. Ngoài ra, các yếu tố cấu trúc như độ căng vòng trong hệ enediyne cũng có thể ảnh hưởng đáng kể đến nhiệt độ phản ứng. Các enediyne vòng nhỏ, chẳng hạn như các hệ thống 9 hoặc 10 cạnh, thường phản ứng ở nhiệt độ thấp hơn so với các enediyne không vòng do độ căng vòng được giải phóng trong quá trình tạo vòng benzen.
Tóm lại:
Phản ứng Bergman là một phản ứng tuần hoàn nhiệt mạnh mẽ của enediyne tạo thành một biradical benzen, sau đó có thể tham gia vào các phản ứng khác. Nó có ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và thiết kế thuốc, đặc biệt là trong lĩnh vực chống ung thư.
Ảnh hưởng của các yếu tố cấu trúc
Tốc độ của phản ứng Bergman bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi cấu trúc của enediyne. Khoảng cách giữa hai đầu alkyne đóng vai trò then chốt. Khoảng cách ngắn hơn dẫn đến phản ứng nhanh hơn. Các enediyne với “nút thắt” (ví dụ như các vòng mạch nhỏ) giữ cho hai đầu alkyne ở gần nhau thường trải qua phản ứng Bergman ở nhiệt độ thấp hơn đáng kể so với các enediyne mạch hở. Ví dụ, cyclodeca-1,5-diyn-3-ene, trong đó khoảng cách giữa hai alkyne được cố định bởi vòng 10 cạnh, dễ dàng vòng hóa ở 37°C. Điều này là do sự giảm độ căng vòng khi chuyển từ trạng thái ban đầu (hệ enediyne vòng) sang trạng thái chuyển tiếp (vòng sáu cạnh) và sản phẩm (benzen).
Cấu trúc của các nhóm thế trên enediyne cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng. Các nhóm thế rút electron thường làm tăng tốc độ phản ứng, trong khi các nhóm thế đẩy electron có thể làm chậm phản ứng. Hiệu ứng này có thể được giải thích bằng cách xem xét sự ổn định tương đối của trạng thái chuyển tiếp và sản phẩm biradical. Các nhóm thế rút electron làm ổn định biradical và trạng thái chuyển tiếp, do đó làm giảm năng lượng hoạt hóa.
Các biến thể của phản ứng Bergman
Một số biến thể của phản ứng Bergman đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Ví dụ, phản ứng Bergman xúc tác kim loại sử dụng các phức kim loại chuyển tiếp để xúc tác phản ứng, cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và với tính chọn lọc cao hơn. Kim loại chuyển tiếp có thể tương tác với các liên kết pi của enediyne, làm yếu các liên kết này và thúc đẩy quá trình tạo vòng. Một biến thể khác là phản ứng enediyne liên kết, trong đó enediyne được liên kết với một phân tử khác, cho phép tạo ra các sản phẩm phức tạp hơn. Phản ứng này có thể được sử dụng để tổng hợp các hệ thống đa vòng có cấu trúc phức tạp.
Ứng dụng trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên
Phản ứng Bergman đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp toàn phần của nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp, đặc biệt là các sản phẩm tự nhiên có chứa vòng thơm. Khả năng tạo ra các phân tử biradical phản ứng mạnh từ các tiền chất enediyne tương đối đơn giản đã khiến phản ứng Bergman trở thành một công cụ mạnh mẽ trong hóa học tổng hợp. Ví dụ, phản ứng Bergman đã được sử dụng trong quá trình tổng hợp calicheamicinone, một phần quan trọng của kháng sinh chống ung thư calicheamicin.
Ứng dụng trong phát triển thuốc chống ung thư
Như đã đề cập trước đó, một số enediyne tự nhiên thể hiện hoạt tính chống ung thư mạnh. Sự phát hiện này đã dẫn đến việc phát triển các chất tương tự enediyne tổng hợp như chất chống ung thư tiềm năng. Các chất tương tự này được thiết kế để nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào ung thư và trải qua phản ứng Bergman để tạo ra các biradical gây hại DNA. Một hướng phát triển thuốc quan trọng là kết hợp enediyne vào các phân tử lớn hơn có khả năng nhận biết và liên kết với DNA, chẳng hạn như các kháng thể hoặc peptide, để tăng tính chọn lọc và hiệu quả của thuốc.