Phản ứng Biginelli (Biginelli reaction)

Cơ chế phản ứng:

Mặc dù cơ chế chính xác của phản ứng Biginelli vẫn còn đang được tranh luận, cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất bao gồm ba bước chính sau:

1. Hình thành imin: Aldehyde phản ứng với urea (hoặc thiourea) trong môi trường axit để tạo thành imin.
   $RCHO + H_2NCONH_2 \rightleftharpoons RCH=NCONH_2 + H_2O$
2. Tấn công nucleophin: β-ketoester ở dạng enol tấn công imin được proton hóa. Bước này được coi là bước quyết định tốc độ phản ứng.
   $CH_3C(OH)=CHCOOR’ + RCH=NH^+CONH_2 \rightarrow CH_3C(OH)(CH_2COOR’)-NH-CHR-CONH_2$
3. Đóng vòng và khử nước: Nhóm amin của phân tử được tạo thành ở bước 2 tấn công nhóm carbonyl của ester, đóng vòng và sau đó loại bỏ nước để tạo thành dihydropyrimidinone (DHPM).

Điều kiện phản ứng

Phản ứng Biginelli thường được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp ba chất phản ứng (aldehyde, β-ketoester và urea/thiourea) trong dung môi protic như ethanol hoặc methanol, với sự hiện diện của một lượng xúc tác axit như HCl hoặc H₂SO₄. Nồng độ axit xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tốc độ và hiệu suất phản ứng. Phản ứng cũng có thể được thực hiện trong điều kiện không có dung môi hoặc sử dụng các xúc tác khác nhau như Lewis acid, chất xúc tác rắn và xúc tác ion kim loại nhằm cải thiện hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Việc lựa chọn dung môi và xúc tác phụ thuộc vào các chất phản ứng cụ thể và sản phẩm mong muốn.

Ứng dụng

Dihydropyrimidinones (DHPMs), sản phẩm của phản ứng Biginelli, là những hợp chất dị vòng quan trọng với nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm:

• Chống tăng huyết áp: Một số DHPMs đã được chứng minh là có tác dụng hạ huyết áp, mở ra tiềm năng trong điều trị các bệnh tim mạch.
• Chống ung thư: Một số DHPMs thể hiện hoạt tính chống ung thư, đang được nghiên cứu sâu hơn để phát triển các liệu pháp điều trị ung thư mới.
• Kháng vi-rút: Một số DHPMs có hoạt tính kháng vi-rút, có thể được ứng dụng trong việc phát triển thuốc kháng vi-rút.
• Kháng viêm: Một số DHPMs có hoạt tính kháng viêm, có thể hữu ích trong điều trị các bệnh viêm nhiễm.
• Chống oxy hóa: Một số DHPMs có hoạt tính chống oxy hóa, giúp bảo vệ tế bào khỏi tác hại của các gốc tự do.

Do đó, phản ứng Biginelli được sử dụng rộng rãi trong hóa dược để tổng hợp các thư viện DHPMs nhằm tìm kiếm các loại thuốc mới.

Ưu điểm của phản ứng Biginelli:

• Đơn giản: Phản ứng được thực hiện trong một bình phản ứng (one-pot), giảm thiểu các bước tinh chế và tiết kiệm thời gian, công sức.
• Hiệu quả: Phản ứng thường cho năng suất sản phẩm tốt, tối ưu hóa việc sử dụng nguyên liệu.
• Đa dạng: Phản ứng có thể được sử dụng với nhiều loại aldehyde, β-ketoester và urea/thiourea khác nhau, cho phép tổng hợp một loạt các DHPMs với các đặc tính khác nhau. Điều này tạo ra sự linh hoạt trong việc thiết kế và tổng hợp các phân tử mới với các hoạt tính sinh học mong muốn.

Nhược điểm

Mặc dù có nhiều ưu điểm, phản ứng Biginelli cũng có một số nhược điểm cần lưu ý:

• Điều kiện phản ứng khắc nghiệt: Phản ứng thường yêu cầu sử dụng axit mạnh và nhiệt độ cao, có thể hạn chế khả năng ứng dụng với một số chất nền nhạy cảm.
• Khả năng tạo ra sản phẩm phụ: Trong một số trường hợp, phản ứng có thể tạo ra sản phẩm phụ, làm giảm năng suất của sản phẩm mong muốn và gây khó khăn trong quá trình tinh chế. Việc hình thành các sản phẩm phụ có thể phụ thuộc vào các chất phản ứng và điều kiện phản ứng cụ thể.

Tóm lại, phản ứng Biginelli là một phương pháp hiệu quả và đa năng để tổng hợp DHPMs, những hợp chất có nhiều ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực dược phẩm và khoa học vật liệu. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp cải tiến cho phản ứng này vẫn đang được tiếp tục nhằm khắc phục các nhược điểm và mở rộng phạm vi ứng dụng.

Các biến thể của phản ứng Biginelli

Nhằm khắc phục những nhược điểm của phản ứng Biginelli cổ điển, nhiều biến thể đã được phát triển, bao gồm:

• Sử dụng xúc tác khác: Các xúc tác Lewis acid như Yb(OTf)₃, InCl₃, và các xúc tác rắn như zeolite, montmorillonite K-10, đã được sử dụng để tăng tốc độ phản ứng và cải thiện năng suất. Việc sử dụng các xúc tác này cũng cho phép phản ứng diễn ra ở nhiệt độ thấp hơn và trong điều kiện nhẹ nhàng hơn, giảm thiểu sự hình thành sản phẩm phụ. Ngoài ra, các xúc tác hữu cơ cũng đã được explored.
• Phản ứng Biginelli không có dung môi: Phản ứng Biginelli có thể được thực hiện mà không cần dung môi, góp phần vào hóa học xanh bằng cách giảm thiểu việc sử dụng dung môi hữu cơ và giảm thiểu chất thải.
• Phản ứng Biginelli hỗ trợ vi sóng: Việc sử dụng bức xạ vi sóng có thể rút ngắn đáng kể thời gian phản ứng từ hàng giờ xuống còn vài phút và cải thiện năng suất do sự gia nhiệt đồng đều và hiệu quả.

Cơ chế chi tiết hơn (một ví dụ)

Mặc dù vẫn còn tranh luận, một cơ chế được đề xuất liên quan đến sự tạo thành N-acyliminium ion:

1. Proton hóa carbonyl của aldehyde: $RCHO + H^+ \rightleftharpoons RCH=OH^+$
2. Tấn công nucleophin của urea: $RCH=OH^+ + H_2NCONH_2 \rightleftharpoons RCH(OH)-NHCONH_2 \rightleftharpoons RCH=NCONH_2 + H_2O$ (imin)
3. Proton hóa carbonyl của β-ketoester: $CH_3C(=O)CH_2COOR’ + H^+ \rightleftharpoons CH_3C(OH)=CHCOOR’$ (enol)
4. Tạo thành N-acyliminium ion: $RCH=NCONH_2 + H^+ \rightleftharpoons RCH=NH^+CONH_2$
5. Tấn công nucleophin của enol vào N-acyliminium ion: $CH_3C(OH)=CHCOOR’ + RCH=NH^+CONH_2 \rightarrow CH_3C(OH)(CH_2COOR’)-NH-CHR-CONH_2$
6. Đóng vòng và khử nước tạo thành DHPM.

Ví dụ về phản ứng Biginelli

Phản ứng giữa benzaldehyde, ethyl acetoacetate và urea trong môi trường acid sẽ tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one được thế ở vị trí 4 là phenyl, vị trí 5 là ethoxycarbonyl và vị trí 6 là methyl. Sản phẩm này còn được gọi là ethyl 4-phenyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate.