Phản ứng Bischler-Napieralski (Bischler-Napieralski reaction)

Phản ứng Bischler-Napieralski là một phản ứng hóa học dùng để tổng hợp 3,4-dihydroisoquinoline từ β-phenylethylamine hoặc các chất tương tự. Phản ứng này được đặt tên theo August Bischler và Bernard Napieralski, những người đã công bố nó lần đầu tiên vào năm 1893.

Cơ chế phản ứng:

Phản ứng Bischler-Napieralski về cơ bản là một phản ứng đóng vòng nội phân tử, tương tự như phản ứng Pictet-Spengler. Nó thường sử dụng một tác nhân khử nước như P₄O₁₀, POCl₃, hoặc axit polyphosphoric (PPA) trong dung môi trơ như toluene hoặc xylen. Cơ chế phản ứng diễn ra theo các bước sau:

Tạo amide: β-phenylethylamine phản ứng với một acyl chloride (RCOCl) hoặc anhydride axit ((RCO)₂O) để tạo thành amide tương ứng.
Tạo iminium: Trong môi trường axit mạnh và nhiệt độ cao, nhóm carbonyl của amide sẽ bị proton hóa, sau đó tác nhân khử nước sẽ loại bỏ nước tạo thành ion iminium trung gian.
Đóng vòng: Vòng thơm (thường là benzene) tấn công nội phân tử vào ion iminium, tạo thành vòng dihydroisoquinoline.
Khử proton: Sản phẩm cuối cùng, 3,4-dihydroisoquinoline, được tạo thành sau khi khử proton.

Việc sử dụng các tác nhân khử nước khác nhau có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Ví dụ, P₄O₁₀ thường được sử dụng cho các phản ứng đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt hơn, trong khi POCl₃ thường được ưa chuộng cho các phản ứng nhạy cảm với nhiệt độ.

Ví dụ

Phản ứng giữa N-phenylethylacetamide với POCl₃ tạo thành 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline:

$C_6H_5CH_2CH_2NHCOCH_3 \xrightarrow[nhiệt]{POCl_3} C9H{11}N + H_2O$

Phản ứng đầy đủ hơn có thể được biểu diễn như sau để làm rõ cơ chế đóng vòng:

$C_6H_5CH_2CH_2NHCOCH_3 + POCl_3 \rightarrow C_6H_5CH_2CH_2N^+=\overset{CH_3}C-Cl + POCl_2 + OH^-$
$C_6H_5CH_2CH_2N^+=\overset{CH_3}C-Cl \rightarrow C_6H_4(CH_2CH_2N=\overset{CH_3}C) + HCl $ (Đóng vòng)
$C_6H_4(CH_2CH_2N=\overset{CH_3}C) \rightarrow C_6H_4(\overset{CH_3}{C}HCH_2CH_2N)$ (Cấu trúc cộng hưởng của 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline)

Trong đó:

$C_6H_5CH_2CH_2NHCOCH_3$: N-phenylethylacetamide
$POCl_3$: Phosphorus oxychloride (Tác nhân khử nước)
$C_9H_{11}N$: 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline

Ứng dụng

Phản ứng Bischler-Napieralski được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tổng hợp các alkaloid và các hợp chất dị vòng khác có hoạt tính sinh học. Một số ví dụ bao gồm:

Tổng hợp papaverine: một alkaloid có trong cây anh túc.
Tổng hợp berberine: một alkaloid có trong nhiều loại cây thuốc.
Tổng hợp các dẫn xuất dihydroisoquinoline: có hoạt tính dược lý tiềm năng.

Ưu điểm

Phương pháp tổng hợp hiệu quả: cho các dihydroisoquinoline.
Điều kiện phản ứng tương đối đơn giản.

Nhược điểm

Sản phẩm phụ: Phản ứng có thể bị hạn chế bởi sự hình thành các sản phẩm phụ.
Phạm vi ứng dụng: Không phù hợp với tất cả các loại β-phenylethylamine. Ví dụ, các β-phenylethylamine bị thế ở vị trí ortho trên vòng thơm có thể khó đóng vòng do hiệu ứng không gian. Ngoài ra, hiệu suất phản ứng cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các nhóm thế hút hoặc đẩy electron trên vòng thơm.

Các biến thể và phát triển

Phản ứng Pictet-Spengler: Một phản ứng liên quan chặt chẽ với phản ứng Bischler-Napieralski, sử dụng aldehyde thay vì acyl chloride hoặc anhydride axit. Phản ứng Pictet-Spengler thường được sử dụng để tổng hợp tetrahydroisoquinoline.
Tác nhân khử nước: Ngoài P₄O₁₀, POCl₃, và PPA, các tác nhân khử nước khác như SOCl₂, Tf₂O và các chất xúc tác Lewis acid cũng đã được sử dụng. Việc lựa chọn tác nhân khử nước phụ thuộc vào tính chất của chất nền và điều kiện phản ứng mong muốn.
Phản ứng Bischler-Napieralski không đối xứng: Các phương pháp không đối xứng đã được phát triển để tổng hợp các dihydroisoquinoline chiral. Điều này cho phép tổng hợp có chọn lọc các đồng phân lập thể cụ thể, rất quan trọng trong hóa dược.

Kết luận

Phản ứng Bischler-Napieralski là một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ, cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dihydroisoquinoline và các hợp chất dị vòng có liên quan. Mặc dù có một số hạn chế, phản ứng này vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các phân tử mới có hoạt tính sinh học tiềm năng. Việc nghiên cứu và phát triển các biến thể của phản ứng Bischler-Napieralski vẫn đang được tiếp tục để cải thiện hiệu suất, tính chọn lọc và phạm vi ứng dụng của nó.

Tóm tắt về Phản ứng Bischler-Napieralski

Phản ứng Bischler-Napieralski là một phương pháp quan trọng để tổng hợp 3,4-dihydroisoquinoline. Cần nhớ rằng phản ứng này bắt đầu từ một $ \beta $-phenylethylamine và một acyl chloride (RCOCl) hoặc anhydride axit ((RCO)$_2$O). Sản phẩm trung gian amide được tạo thành sau đó sẽ trải qua một quá trình đóng vòng nội phân tử trong điều kiện axit mạnh và nhiệt độ cao, thường với sự hiện diện của một tác nhân khử nước như POCl₃ hoặc P₄O₁₀. Kết quả của phản ứng này là sự hình thành vòng dihydroisoquinoline.

Cơ chế của phản ứng Bischler-Napieralski bao gồm việc tạo thành ion iminium từ amide, sau đó là một phản ứng đóng vòng Friedel-Crafts nội phân tử. Việc lựa chọn tác nhân khử nước và điều kiện phản ứng đóng vai trò then chốt trong việc quyết định hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

Ứng dụng của phản ứng Bischler-Napieralski rất đa dạng, đặc biệt trong lĩnh vực tổng hợp các alkaloid, một lớp các hợp chất tự nhiên quan trọng với nhiều hoạt tính sinh học. Hãy ghi nhớ rằng phản ứng này có thể bị ảnh hưởng bởi sự hình thành các sản phẩm phụ, và việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là cần thiết để đạt được hiệu suất cao. Ngoài ra, các biến thể của phản ứng, như phản ứng Pictet-Spengler, cung cấp các phương pháp thay thế để tổng hợp các hợp chất dị vòng liên quan. Việc hiểu rõ về cơ chế và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Bischler-Napieralski sẽ giúp các nhà hóa học áp dụng hiệu quả công cụ tổng hợp hữu ích này.

Tài liệu tham khảo:

Bischler, A.; Napieralski, B. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1893, 26, 1903–1906.
Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. Org. React. 1953, 6, 75.
Ishikawa, T.; Kumamoto, T. Synthesis 2006, 4, 537–555.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài $POCl_3$, còn những tác nhân khử nước nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Bischler-Napieralski và chúng có ưu nhược điểm gì?

Trả lời: Một số tác nhân khử nước khác bao gồm P₄O₁₀, axit polyphosphoric (PPA), SOCl₂, Tf₂O và một số Lewis acid. P₄O₁₀ có thể cho hiệu suất cao nhưng khó xử lý. PPA ít độc hại hơn POCl₃ nhưng có thể dẫn đến phản ứng phụ. SOCl₂ và Tf₂O thường được sử dụng trong các điều kiện phản ứng êm dịu hơn. Lewis acid có thể xúc tác phản ứng với độ chọn lọc cao hơn. Việc lựa chọn tác nhân khử nước phụ thuộc vào cơ chất và sản phẩm mong muốn.

Làm thế nào để kiểm soát tính chọn lọc vùng khi $ \beta $-phenylethylamine có nhiều hơn một vị trí có thể tham gia phản ứng đóng vòng?

Trả lời: Tính chọn lọc vùng có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi các nhóm thế trên vòng thơm. Các nhóm thế cho electron ở vị trí para hoặc ortho so với nhóm amino sẽ hướng phản ứng đóng vòng đến vị trí para hoặc ortho tương ứng. Ngược lại, các nhóm hút electron sẽ hướng phản ứng đến vị trí meta. Điều kiện phản ứng, như nhiệt độ và thời gian, cũng có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc vùng.

Phản ứng Bischler-Napieralski có thể được áp dụng cho các chất nền nào khác ngoài $ \beta $-phenylethylamine?

Trả lời: Phản ứng này có thể được áp dụng cho các chất nền có chứa nhóm amino và nhóm carbonyl cách nhau bởi hai nguyên tử carbon, ví dụ như $ \beta $-naphthylamine và $ \gamma $-phenylpropylamine. Tuy nhiên, hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng có thể thay đổi tùy thuộc vào cấu trúc của chất nền.

So sánh và đối chiếu giữa phản ứng Bischler-Napieralski và phản ứng Pictet-Spengler?

Trả lời: Cả hai phản ứng đều tạo thành vòng dị vòng chứa nitơ thông qua phản ứng đóng vòng nội phân tử. Bischler-Napieralski sử dụng acyl chloride hoặc anhydride axit để tạo amide, trong khi Pictet-Spengler sử dụng aldehyde và amine. Sản phẩm của Bischler-Napieralski là 3,4-dihydroisoquinoline, trong khi sản phẩm của Pictet-Spengler là tetrahydroisoquinoline.

Những tiến bộ gần đây nào trong phản ứng Bischler-Napieralski đã được thực hiện để cải thiện tính hiệu quả và tính chọn lọc của nó?

Trả lời: Các tiến bộ gần đây bao gồm việc sử dụng các chất xúc tác mới, chẳng hạn như các Lewis acid và các phức kim loại chuyển tiếp, để cải thiện tính chọn lọc và hiệu suất. Các phương pháp không đối xứng cũng đã được phát triển để tổng hợp các dihydroisoquinoline chiral. Ngoài ra, việc sử dụng vi sóng và các kỹ thuật khác đã được khám phá để rút ngắn thời gian phản ứng và tăng hiệu suất.

Một số điều thú vị về Phản ứng Bischler-Napieralski

Nguồn gốc tên gọi: Phản ứng Bischler-Napieralski được đặt tên theo hai nhà hóa học August Bischler và Bernard Napieralski, những người đã phát hiện ra phản ứng này khi làm việc tại Đại học Zurich vào cuối thế kỷ 19. Điều thú vị là Napieralski thực ra là học trò của Bischler.
Hơn một thế kỷ tồn tại: Phản ứng Bischler-Napieralski đã được biết đến và sử dụng trong hơn 130 năm, chứng tỏ tính hữu ích và tầm quan trọng của nó trong tổng hợp hữu cơ. Mặc dù đã có nhiều phương pháp tổng hợp mới được phát triển, phản ứng này vẫn giữ vị trí quan trọng trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng.
Cánh cửa dẫn đến thế giới alkaloid: Phản ứng Bischler-Napieralski đã đóng vai trò then chốt trong việc tổng hợp nhiều alkaloid quan trọng, bao gồm papaverine (một chất giảm đau và giãn cơ) và berberine (một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn và chống viêm). Việc tổng hợp thành công các phân tử phức tạp này đã mở ra cánh cửa cho việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc mới.
Liên kết với phản ứng Pictet-Spengler: Phản ứng Bischler-Napieralski có liên quan mật thiết với phản ứng Pictet-Spengler, một phản ứng khác được sử dụng để tổng hợp tetrahydroisoquinoline. Cả hai phản ứng đều liên quan đến sự đóng vòng nội phân tử, nhưng sử dụng các chất khởi đầu khác nhau. Sự tương đồng và khác biệt giữa hai phản ứng này tạo nên một chủ đề nghiên cứu thú vị.
Không ngừng phát triển: Mặc dù đã được phát hiện từ lâu, phản ứng Bischler-Napieralski vẫn đang được nghiên cứu và cải tiến. Các nhà khoa học đang tìm kiếm các phương pháp mới để tăng hiệu suất phản ứng, mở rộng phạm vi ứng dụng và phát triển các phiên bản không đối xứng để tổng hợp các hợp chất chiral. Điều này cho thấy sức sống bền bỉ và tiềm năng của phản ứng này trong hóa học hiện đại.