Phản ứng Buchwald-Hartwig (Buchwald-Hartwig Amination)

Cơ chế phản ứng

Mặc dù cơ chế chi tiết có thể thay đổi tùy thuộc vào các điều kiện phản ứng cụ thể và chất xúc tác được sử dụng, cơ chế tổng quát của phản ứng Buchwald-Hartwig thường bao gồm các bước sau:

1. Thêm oxy hóa: Aryl halide $RX$ (trong đó $R$ là nhóm aryl và $X$ là halogen) phản ứng với phức palladium(0) $Pd(0)L_n$ (trong đó $L$ là phối tử) để tạo thành phức palladium(II) $RPdL_2X$.
2. Phối hợp amin: Amin $R’NH_2$ (trong đó $R’$ là nhóm alkyl hoặc aryl) phối hợp với phức palladium(II) để tạo thành phức $RPdL_2(NH_2R’)$.
3. Khử proton: Base trong hỗn hợp phản ứng khử proton của amin đã phối trí để tạo thành phức amido $RPdL_2(NR’)$.
4. Loại bỏ khử: Phức amido trải qua bước loại bỏ khử để tạo thành sản phẩm amin aryl $R-NR’$ và tái sinh phức palladium(0) $Pd(0)L_n$, cho phép chu trình xúc tác tiếp tục.

Tổng quát phản ứng

Phản ứng tổng quát có thể được biểu diễn như sau:

$R-X + R’NH_2 \xrightarrow[Base]{Pd(0)L_n} R-NR’ + HX$

Chất xúc tác và phối tử

Các phức palladium(0) thường được sử dụng làm chất xúc tác, thường với các phối tử phosphine như $P(t-Bu)_3$, BINAP, XPhos và các chất khác. Sự lựa chọn phối tử có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

Base

Một loạt các base, bao gồm $NaOt-Bu$, $K_2CO_3$, $Cs_2CO_3$, và các base hữu cơ như DBU, có thể được sử dụng trong phản ứng Buchwald-Hartwig.

Ứng dụng

Phản ứng Buchwald-Hartwig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong các lĩnh vực sau:

• Tổng hợp dược phẩm: Tạo liên kết C-N trong các phân tử hoạt tính sinh học.
• Hóa học vật liệu: Tổng hợp các polyme và vật liệu chức năng mới.
• Tổng hợp hữu cơ: Một công cụ mạnh mẽ để xây dựng các phân tử phức tạp.

Ưu điểm

• Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng.
• Phạm vi cơ chất rộng.
• Khả năng điều chỉnh cao.

Hạn chế

• Chi phí của các chất xúc tác palladium.
• Đôi khi cần phải tối ưu hóa cẩn thận các điều kiện phản ứng.

Phản ứng Buchwald-Hartwig là một công cụ quan trọng trong hộp công cụ của nhà hóa học tổng hợp hữu cơ, cho phép tổng hợp hiệu quả và linh hoạt các aryl amin. Sự phát triển liên tục của các chất xúc tác và phối tử mới đang mở rộng hơn nữa phạm vi ứng dụng của phản ứng mạnh mẽ này.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng Buchwald-Hartwig chịu ảnh hưởng của một số yếu tố, bao gồm:

• Bản chất của halide aryl: Halide aryl phản ứng nhanh hơn theo thứ tự $I > Br > Cl > F$. Các aryl chloride thường được ưu tiên hơn do tính sẵn có và chi phí thấp hơn.
• Bản chất của amin: Amin béo, amin thơm và các amin khác đều có thể được sử dụng. Khả năng phản ứng của amin thường giảm khi tăng độ cồng kềnh không gian xung quanh nguyên tử nitơ.
• Chất xúc tác và phối tử: Sự lựa chọn chất xúc tác và phối tử đóng vai trò quan trọng trong việc xác định thành công của phản ứng. Việc lựa chọn phối tử phù hợp phụ thuộc vào bản chất của cả halide aryl và amin.
• Base: Base giúp khử proton của amin đã phối trí. Việc lựa chọn base phụ thuộc vào bản chất của các chất phản ứng và điều kiện phản ứng.
• Dung môi: Các dung môi aprotic phân cực, chẳng hạn như toluene, xylene, dioxane và THF, thường được sử dụng.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng thường nằm trong khoảng từ nhiệt độ phòng đến 150°C.

Các biến thể và phát triển

Kể từ khi được phát hiện, phản ứng Buchwald-Hartwig đã trải qua nhiều sửa đổi và phát triển, bao gồm:

• Sử dụng các chất xúc tác khác: Ngoài palladium, các kim loại chuyển tiếp khác, chẳng hạn như nickel và đồng, cũng đã được sử dụng để xúc tác phản ứng amin hóa.
• Phản ứng amin hóa liên kết C-O: Các biến thể của phản ứng cho phép amin hóa các aryl ether và aryl ester.
• Phản ứng amin hoá liên kết C-N: Phản ứng có thể được sử dụng để tạo liên kết C-N mới từ amid và các hợp chất chứa N khác

Ví dụ

Một ví dụ về phản ứng Buchwald-Hartwig là phản ứng giữa 4-bromoanisole và morpholine:

$BrC_6H_4OCH_3 + O(CH_2CH_2)_2NH \xrightarrow[NaOt-Bu]{Pd(0)L_n} O(CH_2CH_2)_2NC_6H_4OCH_3 + HBr$

Trong ví dụ này, 4-bromoanisole phản ứng với morpholine với sự có mặt của chất xúc tác palladium(0), phối tử ($L_n$) và base $NaOt-Bu$ để tạo ra 4-methoxyphenylmorpholine.

• Hartwig, J. F. (2008). Evolution of a Fourth Generation Catalyst for the Amination and Thioetherification of Aryl Halides. Accounts of Chemical Research, 41(11), 1534–1544.
• Buchwald, S. L. (2008). Cross-Coupling. Accounts of Chemical Research, 41(11), 1439.
• Surry, D. S., & Buchwald, S. L. (2008). Biaryl Phosphane Ligands in Palladium-Catalyzed Amination. Angewandte Chemie International Edition, 47(34), 6338–6361.
• Wolfe, J. P., Wagaw, S., Marcoux, J.-F., & Buchwald, S. L. (1998). Rational Development of Practical Catalysts for Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation. Accounts of Chemical Research, 31(12), 805–818.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phản ứng Buchwald-Hartwig lại được ưa chuộng hơn so với các phương pháp tổng hợp aryl amin truyền thống?

Trả lời: Các phương pháp truyền thống thường yêu cầu điều kiện khắc nghiệt, cho hiệu suất thấp và tính chọn lọc kém. Phản ứng Buchwald-Hartwig, nhờ sử dụng chất xúc tác palladium và phối tử phù hợp, cho phép phản ứng diễn ra ở điều kiện nhẹ nhàng hơn, hiệu suất cao hơn và tính chọn lọc tốt hơn, đặc biệt là với các aryl halide khó phản ứng.

Vai trò của phối tử trong phản ứng Buchwald-Hartwig là gì? Cho ví dụ về một số phối tử phổ biến và ảnh hưởng của chúng đến phản ứng.

Trả lời: Phối tử đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt tính và tính chọn lọc của chất xúc tác palladium. Chúng ảnh hưởng đến các bước cơ bản của phản ứng, như thêm oxy hóa, phối trí amin và loại bỏ khử. Một số phối tử phổ biến bao gồm:

• Tri-tert-butylphosphine ($P(t-Bu)_3$): Phối tử mạnh, thường được sử dụng cho aryl chloride.
• BINAP: Phối tử chiral, cho phép tổng hợp các amin chiral.
• XPhos: Phối tử hiệu quả cho cả aryl chloride và aryl bromide.
  Sự lựa chọn phối tử phụ thuộc vào bản chất của aryl halide và amin.

Làm thế nào để lựa chọn base phù hợp cho phản ứng Buchwald-Hartwig?

Trả lời: Việc lựa chọn base phụ thuộc vào bản chất của aryl halide và amin, cũng như điều kiện phản ứng. Các base mạnh như $NaOt-Bu$ và $KOt-Bu$ thường được sử dụng cho aryl chloride. Đối với các cơ chất nhạy cảm với base, các base yếu hơn như $Cs_2CO_3$ hoặc $K_3PO_4$ có thể được sử dụng.

Ngoài palladium, còn kim loại nào khác có thể được sử dụng làm chất xúc tác cho phản ứng amin hóa? Ưu và nhược điểm của việc sử dụng các kim loại này là gì?

Trả lời: Nickel và đồng cũng có thể được sử dụng làm chất xúc tác cho phản ứng amin hóa. Ưu điểm: Nickel và đồng rẻ hơn palladium. Nhược điểm: Phản ứng xúc tác bởi nickel và đồng thường yêu cầu điều kiện khắc nghiệt hơn và có thể kém hiệu quả hơn so với palladium.

Phản ứng Buchwald-Hartwig có những hạn chế nào? Làm thế nào để khắc phục những hạn chế này?

Trả lời: Một số hạn chế bao gồm: chi phí của chất xúc tác palladium, khó khăn trong việc amin hóa một số aryl halide (như aryl fluoride), và khả năng tạo ra sản phẩm phụ. Để khắc phục, có thể sử dụng các phối tử mới, hiệu quả hơn, tối ưu hóa điều kiện phản ứng (dung môi, nhiệt độ, base), hoặc sử dụng các kim loại chuyển tiếp khác như nickel hoặc đồng.