Phản ứng chuyển vị Demjanov (Demjanov rearrangement)

Cơ chế phản ứng:

Phản ứng bắt đầu bằng việc xử lý amin bậc một mạch vòng với axit nitrơ ($HNO_2$), thường được tạo ra in situ từ natri nitrit ($NaNO_2$) và axit clohydric ($HCl$). Điều này dẫn đến sự hình thành muối diazonium không bền:

$R-NH_2 + HNO_2 \rightarrow R-N_2^+ + 2H_2O$

Muối diazonium sau đó phân hủy, giải phóng nitơ ($N_2$) và tạo thành carbocation:

$R-N_2^+ \rightarrow R^+ + N_2$

Carbocation này có thể trải qua một số phản ứng khác nhau, bao gồm:

• Mở rộng vòng: Nếu carbocation ban đầu nằm trên vòng nhỏ, nó có thể chuyển vị để tạo thành vòng lớn hơn, ổn định hơn. Điều này xảy ra thông qua sự dịch chuyển 1,2 của một nhóm alkyl hoặc hydro.
• Thu hẹp vòng: Nếu carbocation ban đầu nằm trên vòng lớn, nó có thể chuyển vị để tạo thành vòng nhỏ hơn.
• Tạo thành ancol: Carbocation có thể phản ứng với nước để tạo thành ancol.
• Tạo thành anken: Carbocation có thể trải qua phản ứng tách để tạo thành anken. Sự tạo thành anken thường đi kèm với sự mở rộng hoặc thu hẹp vòng.

Việc sản phẩm chính là mở rộng hay thu hẹp vòng, ancol hay anken phụ thuộc vào cấu trúc của amin mạch vòng ban đầu và các điều kiện phản ứng.

Ví dụ

Một ví dụ điển hình của phản ứng chuyển vị Demjanov là việc chuyển đổi cyclobutylmethanamine thành cyclopentanol:

1. $C_4H_7CH_2NH_2 + HNO_2 \rightarrow C_4H_7CH_2N_2^+ + 2H_2O$
2. $C_4H_7CH_2N_2^+ \rightarrow C_4H_7CH_2^+ + N_2$
3. $C_4H_7CH_2^+ \rightarrow C_5H_9^+$ (chuyển vị mở rộng vòng)
4. $C_5H_9^+ + H_2O \rightarrow C_5H_9OH + H^+$

Trong ví dụ này, vòng cyclobutyl mở rộng thành vòng cyclopentyl. Sản phẩm chính là cyclopentanol, mặc dù các sản phẩm phụ khác cũng có thể hình thành.

Ứng dụng

Phản ứng chuyển vị Demjanov có ứng dụng hạn chế trong tổng hợp hữu cơ do sự cạnh tranh của các phản ứng phụ và khó kiểm soát tính chọn lọc của phản ứng. Tuy nhiên, nó có thể hữu ích trong việc tổng hợp các vòng có kích thước khác nhau, đặc biệt là trong các trường hợp mà các phương pháp khác không khả thi. Phản ứng này có thể được sử dụng để tổng hợp các hệ thống vòng phức tạp và các hợp chất tự nhiên.

Hạn chế

• Tính chọn lọc: Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp sản phẩm do khả năng xảy ra nhiều kiểu chuyển vị khác nhau. Sự chuyển vị của các nhóm alkyl khác nhau có thể dẫn đến các sản phẩm mở rộng hoặc thu hẹp vòng khác nhau.
• Hiệu suất: Hiệu suất phản ứng thường thấp do sự cạnh tranh của các phản ứng phụ như tạo thành anken hoặc phản ứng thế.
• Điều kiện phản ứng: Việc sử dụng axit nitrơ có thể dẫn đến các phản ứng phụ không mong muốn. Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là cần thiết để đạt được hiệu suất và tính chọn lọc mong muốn.

Tính chọn lọc và Điều kiện phản ứng

Tính chọn lọc của phản ứng chuyển vị Demjanov có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố, bao gồm cấu trúc của amin ban đầu, bản chất của axit được sử dụng và nhiệt độ phản ứng.

• Cấu trúc amin: Vị trí của nhóm amin trên vòng, cũng như sự hiện diện của các nhóm thế khác, có thể ảnh hưởng đến hướng của sự chuyển vị. Các nhóm thế cồng kềnh có thể cản trở sự hình thành carbocation hoặc ảnh hưởng đến hướng dịch chuyển.
• Bản chất axit: Việc sử dụng các axit khác nhau (ví dụ: $HCl$, $H_2SO_4$, $HBF_4$) có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm khác nhau. Nồng độ và cường độ của axit cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và tính chọn lọc của phản ứng.
• Nhiệt độ: Việc kiểm soát nhiệt độ cũng quan trọng vì nhiệt độ cao có thể thúc đẩy các phản ứng phụ, bao gồm phản ứng tách và tạo thành các sản phẩm không mong muốn. Nhiệt độ thấp hơn thường được ưa chuộng để kiểm soát phản ứng.

Sự chuyển vị thường ưu tiên tạo thành vòng 5 hoặc 6 cạnh, vì đây là những vòng ổn định nhất. Tuy nhiên, việc hình thành các vòng có kích thước khác cũng có thể xảy ra.

So sánh với các phản ứng khác

Phản ứng chuyển vị Demjanov có điểm tương đồng với các phản ứng chuyển vị khác liên quan đến carbocation, chẳng hạn như chuyển vị Wagner-Meerwein. Tuy nhiên, phản ứng Demjanov đặc trưng bởi việc sử dụng muối diazonium làm tiền chất của carbocation. Sự khác biệt chính nằm ở phương pháp tạo ra carbocation. Trong khi phản ứng Wagner-Meerwein thường liên quan đến sự proton hóa và mất nước của ancol, phản ứng Demjanov sử dụng sự phân hủy của muối diazonium.

Ví dụ bổ sung

Một ví dụ khác về phản ứng chuyển vị Demjanov là sự chuyển đổi cyclohexylmethanamine thành cycloheptanol:

1. $C6H{11}CH_2NH_2 + HNO_2 \rightarrow C6H{11}CH_2N_2^+ + 2H_2O$
2. $C6H{11}CH_2N_2^+ \rightarrow C6H{11}CH_2^+ + N_2$
3. $C6H{11}CH_2^+ \rightarrow C7H{13}^+$ (chuyển vị mở rộng vòng)
4. $C7H{13}^+ + H_2O \rightarrow C7H{13}OH + H^+$

Cải tiến gần đây

Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc cải thiện tính chọn lọc và hiệu suất của phản ứng chuyển vị Demjanov bằng cách sử dụng các xúc tác và điều kiện phản ứng mới. Ví dụ, việc sử dụng các dung môi ion lỏng đã được chứng minh là có thể tăng hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Các phương pháp khác bao gồm việc sử dụng các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp và các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn.

• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
• Demjanov, N. J.; Luschnikov, M. J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1903, 35, 26.
• Kurti, L.; Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Amsterdam, 2005.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài HNO₂, còn tác nhân nào khác có thể được sử dụng để tạo thành muối diazonium trong phản ứng chuyển vị Demjanov?

Trả lời: Mặc dù HNO₂ là tác nhân phổ biến nhất, các tác nhân nitrosonium khác như tetrafluoroborate nitrosonium (NOBF₄) cũng có thể được sử dụng. Chúng thường được ưa chuộng trong các dung môi hữu cơ do tính tan tốt hơn.

Ảnh hưởng của nhóm thế trên vòng đối với tính chọn lọc của phản ứng chuyển vị Demjanov như thế nào?

Trả lời: Các nhóm thế trên vòng có thể ảnh hưởng đáng kể đến sự ổn định của carbocation trung gian, từ đó ảnh hưởng đến tính chọn lọc của phản ứng. Nhóm thế đẩy electron (như alkyl) sẽ làm tăng khả năng chuyển vị sang vị trí mang nhóm thế đó, trong khi nhóm thế hút electron (như halogen) có thể làm giảm khả năng chuyển vị.

Có thể áp dụng phản ứng chuyển vị Demjanov cho amin bậc hai hay bậc ba không? Tại sao?

Trả lời: Phản ứng Demjanov chủ yếu áp dụng cho amin bậc một. Amin bậc hai và bậc ba có thể phản ứng với axit nitrơ, nhưng chúng không tạo thành muối diazonium trung gian cần thiết cho chuyển vị. Thay vào đó, chúng tạo thành N-nitrosoamine (bậc hai) hoặc muối amoni bậc ba, tương ứng.

So sánh và đối chiếu phản ứng chuyển vị Demjanov với phản ứng Hofmann và phản ứng Curtius về mặt cơ chế và sản phẩm.

Trả lời: Cả ba phản ứng đều liên quan đến sự sắp xếp lại để tạo thành isocyanate (hoặc dẫn xuất của nó). Tuy nhiên, phản ứng Hofmann bắt đầu từ amide, phản ứng Curtius bắt đầu từ acyl azide, trong khi Demjanov bắt đầu từ amin bậc một. Cơ chế của Hofmann và Curtius liên quan đến sự chuyển vị của nhóm alkyl hoặc aryl đến nguyên tử nitơ, trong khi Demjanov liên quan đến sự chuyển vị 1,2 của nhóm alkyl hoặc hydro trong carbocation.

Làm thế nào để tăng hiệu suất của phản ứng chuyển vị Demjanov và giảm thiểu các phản ứng phụ?

Trả lời: Có thể tăng hiệu suất bằng cách tối ưu hóa các điều kiện phản ứng, chẳng hạn như nhiệt độ, nồng độ của các chất phản ứng và việc lựa chọn dung môi. Việc sử dụng các xúc tác thích hợp cũng có thể giúp định hướng phản ứng theo hướng mong muốn. Ví dụ, việc sử dụng dung môi ion lỏng hoặc xúc tác kim loại chuyển tiếp đã được chứng minh là có thể cải thiện tính chọn lọc và hiệu suất của phản ứng.