Phản ứng chuyển vị Fries (Fries rearrangement)

Cơ chế phản ứng

Mặc dù cơ chế chính xác của phản ứng chuyển vị Fries vẫn còn gây tranh cãi, cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất liên quan đến các bước sau:

1. Phức hợp với Axit Lewis: Axit Lewis ($AlCl_3$) tạo phức với oxy cacbonyl của este phenolic. Điều này làm tăng tính electrophin của cacbon cacbonyl.

$R-COO-Ar + AlCl_3 \rightarrow R-C^{+}(O \cdot AlCl_3^{-})-O-Ar$

2. Phân cắt liên kết acyl-oxy: Liên kết acyl-oxy bị phân cắt, tạo thành một cation acylium và một anion phenoxide được phối hợp với $AlCl_3$.

$R-C^{+}(O \cdot AlCl_3^{-})-O-Ar \rightarrow R-C^{+}=O + ArO^- \cdot AlCl_3$

3. Tấn công electrophin: Cation acylium, một electrophin mạnh, tấn công vào vòng thơm của anion phenoxide. Sự tấn công này có thể xảy ra ở vị trí ortho hoặc para so với nhóm hydroxyl. Sản phẩm para thường được ưu tiên ở nhiệt độ cao hơn, trong khi sản phẩm ortho thường được ưu tiên ở nhiệt độ thấp hơn và khi sử dụng lượng xúc tác lớn hơn.

• Ortho attack: $ArO^- \cdot AlCl_3 + R-C^{+}=O \rightarrow o-RCO-ArOH \cdot AlCl_3$
• Para attack: $ArO^- \cdot AlCl_3 + R-C^{+}=O \rightarrow p-RCO-ArOH \cdot AlCl_3$

4. Tái proton hóa: Cuối cùng, phức chất sản phẩm được thủy phân để tạo ra hydroxy aryl xeton (acylphenol) và tái tạo axit Lewis.

$o/p-RCO-ArOH \cdot AlCl_3 + H_2O \rightarrow o/p-RCO-ArOH + AlCl_3 + HCl$

Điều kiện phản ứng

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng chuyển vị Fries bao gồm:

• Xúc tác: Thông thường sử dụng $AlCl_3$, nhưng các axit Lewis khác như $FeCl_3$, $BF_3$, $TiCl_4$ và $ZnCl_2$ cũng có thể được sử dụng. Lượng xúc tác sử dụng cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ sản phẩm ortho và para.
• Dung môi: Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi không phân cực như nitrobenzen, hoặc không dùng dung môi. Việc sử dụng dung môi có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng đáng kể đến tỉ lệ sản phẩm ortho và para. Nhiệt độ thấp thường tạo ưu thế sản phẩm ortho, trong khi nhiệt độ cao ưu tiên sản phẩm para.

Ứng dụng

Phản ứng chuyển vị Fries là một phương pháp hữu ích để tổng hợp hydroxy aryl xeton, là những chất trung gian quan trọng trong tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ khác, bao gồm dược phẩm, thuốc nhuộm và polymer. Phản ứng này cung cấp một cách hiệu quả để đưa nhóm acyl vào vòng thơm, tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học và ứng dụng công nghiệp đa dạng.

Ví dụ

Chuyển vị phenyl axetat ($CH_3COO-C_6H_5$) với sự hiện diện của $AlCl_3$ tạo ra hỗn hợp ortho- và para-hydroxyacetophenone ($o-CH_3CO-C_6H_4-OH$ và $p-CH_3CO-C_6H_4-OH$).

Hạn chế

Mặc dù hữu ích, phản ứng chuyển vị Fries cũng có một số hạn chế:

• Tính chọn lọc: Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các đồng phân ortho và para, đòi hỏi phải tách các sản phẩm. Việc kiểm soát tỷ lệ ortho/para có thể khó khăn và phụ thuộc vào nhiều yếu tố.
• Khả năng phản ứng của phenol: Phản ứng không phù hợp với các phenol bị thay thế mạnh. Các nhóm thế cồng kềnh có thể cản trở phản ứng.
• Điều kiện phản ứng khắc nghiệt: Điều kiện phản ứng có tính axit mạnh có thể không phù hợp với một số nhóm chức nhạy cảm. Một số nhóm chức có thể bị phân hủy hoặc phản ứng phụ trong điều kiện axit Lewis mạnh.

Photo-Fries Rearrangement

Một biến thể khác của phản ứng chuyển vị Fries là Photo-Fries Rearrangement, trong đó phản ứng được thực hiện dưới sự chiếu xạ UV mà không cần xúc tác axit Lewis. Cơ chế của phản ứng này khác với phản ứng chuyển vị Fries truyền thống và liên quan đến sự hình thành các gốc tự do. Photo-Fries rearrangement thường ưu tiên sản phẩm ortho hơn so với phản ứng Fries xúc tác bằng axit Lewis.

So sánh giữa Phản ứng Chuyển vị Fries cổ điển và Photo-Fries

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Chuyển vị Fries

• Bản chất của nhóm acyl: Nhóm acyl lớn hơn có thể cản trở sự tấn công vào vị trí ortho, do đó làm tăng tỉ lệ sản phẩm para.
• Bản chất của nhóm thế trên vòng thơm: Các nhóm thế cho electron thường làm tăng hoạt tính của vòng thơm và thúc đẩy phản ứng. Ngược lại, các nhóm thế hút electron có thể làm giảm hoạt tính của vòng thơm và làm chậm phản ứng.
• Nhiệt độ: Như đã đề cập, nhiệt độ ảnh hưởng đến tỉ lệ sản phẩm ortho và para. Nhiệt độ cao hơn thường ưu tiên sản phẩm para.
• Dung môi: Sự phân cực của dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến phản ứng.

Các phản ứng liên quan

Phản ứng chuyển vị Fries có liên quan đến một số phản ứng chuyển vị khác, chẳng hạn như:

• Phản ứng chuyển vị Claisen: Chuyển vị [3,3]-sigmatropic của allyl aryl ete.
• Phản ứng chuyển vị Fischer–Hepp: Chuyển vị của N-nitrosoaniline thành para-nitrosoaniline.
• Phản ứng chuyển vị Hofmann: Chuyển vị của amit thành amin.

• March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: New York, 2013.
• Smith, M. M. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 8th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2020.
• Fries, K.; Finck, G. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1908, 41, 4271–4283.
• Anderson, J. C.; Reese, C. B. Proc. Chem. Soc., London 1960, 217.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao sản phẩm para thường được ưu tiên ở nhiệt độ cao hơn trong phản ứng chuyển vị Fries cổ điển?

Trả lời: Ở nhiệt độ cao hơn, phản ứng có tính thuận nghịch hơn. Sản phẩm para ổn định hơn về mặt nhiệt động lực học so với sản phẩm ortho do ít bị cản trở không gian hơn. Do đó, ở nhiệt độ cao, cân bằng dịch chuyển về phía sản phẩm para ổn định hơn.

Ngoài $AlCl_3$, còn có những xúc tác axit Lewis nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng chuyển vị Fries và chúng có ưu nhược điểm gì?

Trả lời: Một số axit Lewis khác như $FeCl_3$, $BF_3$, $TiCl_4$, $ZnCl_2$, và các zeolite cũng có thể xúc tác phản ứng Fries. $FeCl_3$ thường rẻ hơn $AlCl_3$ nhưng có thể kém hoạt động hơn. $BF_3$ và $TiCl_4$ là những axit Lewis mạnh hơn và có thể xúc tác phản ứng ở nhiệt độ thấp hơn, nhưng chúng đắt hơn. Zeolite là xúc tác dị thể, thân thiện với môi trường hơn và có thể tái sử dụng, nhưng hoạt tính xúc tác có thể thấp hơn.

Cơ chế của Photo-Fries khác với chuyển vị Fries cổ điển như thế nào?

Trả lời: Photo-Fries diễn ra thông qua cơ chế gốc tự do. Bức xạ UV phân cắt liên kết acyl-oxy tạo thành gốc acyloxy và gốc aryl. Gốc acyloxy sau đó có thể tấn công vào vị trí ortho hoặc para của gốc aryl để tạo thành sản phẩm. Không có sự hình thành cation acylium như trong chuyển vị Fries cổ điển.

Làm thế nào để tối ưu hóa tỷ lệ sản phẩm ortho trong phản ứng chuyển vị Fries?

Trả lời: Để tối ưu hóa tỷ lệ sản phẩm ortho, có thể sử dụng nhiệt độ thấp, lượng xúc tác lớn, và dung môi phân cực. Lượng xúc tác lớn giúp ổn định anion phenoxide và hướng tấn công của cation acylium vào vị trí ortho. Dung môi phân cực cũng có thể ổn định các chất trung gian phản ứng và ảnh hưởng đến tỷ lệ sản phẩm.

Phản ứng Fries có thể được áp dụng cho những loại hợp chất nào ngoài este phenolic?

Trả lời: Phản ứng Fries cũng có thể được áp dụng cho anilide (N-acyl aniline) và một số hợp chất dị vòng thơm chứa nitrogen hoặc oxygen. Trong trường hợp này, nhóm acyl sẽ chuyển vị từ nitrogen hoặc oxygen sang vòng thơm.