Cơ chế phản ứng:
Phản ứng chuyển vị Hofmann-Martius được cho là diễn ra theo cơ chế liên quan đến sự phân ly thuận nghịch của muối N-alkylanilinium thành anilin và alkyl halide, tiếp theo là phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts của anilin với alkyl halide được tạo thành. Quá trình này có thể được minh họa như sau:
- Phân ly: Muối N-alkylanilinium phân ly thành anilin và alkyl halide.
$R-NH_2Ar^+Cl^- \rightleftharpoons R-Cl + H_2N-Ar$
(ở đây, R là nhóm alkyl, Ar là nhóm aryl) - Alkyl hóa Friedel-Crafts: Anilin tự do sau đó trải qua phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts với alkyl halide, tạo ra hỗn hợp ortho- và para-alkylanilin.
$H_2N-Ar + R-Cl \rightarrow o-R-Ar-NH_2 + p-R-Ar-NH_2 + HCl$
Cần lưu ý rằng phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts thường cần sự có mặt của xúc tác Lewis acid. Trong trường hợp chuyển vị Hofmann-Martius, bản thân muối hydrochloride của N-alkylanilin có thể đóng vai trò là xúc tác. Sản phẩm chính của phản ứng thường là para-alkylanilin do sự cản trở không gian ở vị trí ortho.
Ví dụ
Phản ứng của N-methylanilin hydrochloride khi đun nóng sẽ tạo ra ortho-toluidin và para-toluidin:
$C_6H_5NHCH_3 \cdot HCl \xrightarrow{\Delta} o-CH_3C_6H_4NH_2 + p-CH_3C_6H_4NH_2 + HCl$
Lưu ý:
- Phản ứng này thường được thực hiện ở nhiệt độ cao (200-300°C).
- Sự hình thành sản phẩm ortho hoặc para phụ thuộc vào các yếu tố như bản chất của nhóm alkyl và điều kiện phản ứng.
- Phản ứng này không cần và không nên xúc tác bởi các axit Lewis như $AlCl_3$. Bản thân muối hydrochloride đã đóng vai trò là xúc tác. Việc bổ sung thêm axit Lewis mạnh có thể dẫn đến các phản ứng phụ không mong muốn.
- Sản phẩm chính thường là sản phẩm para do hiệu ứng lập thể.
Ứng dụng
Phản ứng chuyển vị Hofmann-Martius có ứng dụng hạn chế trong tổng hợp hữu cơ do điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự hình thành hỗn hợp sản phẩm. Tuy nhiên, nó có ý nghĩa lịch sử như một trong những ví dụ đầu tiên về phản ứng chuyển vị. Nó cũng có thể được sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt để tổng hợp các alkylanilin khi các phương pháp khác không khả thi.
So sánh với các phản ứng chuyển vị khác
Phản ứng Hofmann-Martius có điểm tương đồng với phản ứng chuyển vị Claisen, cũng liên quan đến sự chuyển vị của một nhóm alkyl. Tuy nhiên, phản ứng Claisen xảy ra với các ether allyl aryl, trong khi phản ứng Hofmann-Martius xảy ra với các N-alkyl anilin. Một điểm khác biệt quan trọng nữa là phản ứng Claisen thường xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn so với phản ứng Hofmann-Martius.
So sánh với Phản ứng Chuyển vị Fries:
Cả phản ứng chuyển vị Hofmann-Martius và phản ứng chuyển vị Fries đều liên quan đến sự chuyển vị của một nhóm từ nguyên tử nitơ hoặc oxy sang vòng thơm. Tuy nhiên, phản ứng chuyển vị Fries xảy ra với các este phenolic hoặc anilin, trong khi phản ứng Hofmann-Martius xảy ra với các N-alkyl anilin. Hơn nữa, điều kiện phản ứng cho phản ứng chuyển vị Fries thường ôn hòa hơn so với phản ứng Hofmann-Martius. Phản ứng Fries cũng thường được xúc tác bởi axit Lewis.
Những hạn chế của phản ứng
Mặc dù phản ứng chuyển vị Hofmann-Martius có ý nghĩa lịch sử, nhưng nó có một số hạn chế khiến nó ít được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ hiện đại:
- Điều kiện phản ứng khắc nghiệt: Nhiệt độ cao cần thiết cho phản ứng có thể dẫn đến sự phân hủy của các chất nền nhạy cảm với nhiệt.
- Hỗn hợp sản phẩm: Phản ứng thường tạo ra hỗn hợp các đồng phân ortho và para, điều này có thể gây khó khăn cho việc phân tách và tinh chế sản phẩm mong muốn.
- Khả năng ứng dụng hạn chế: Phản ứng chỉ giới hạn ở các N-alkyl anilin và không áp dụng cho các amin thơm khác.
Các biến thể và phát triển
Một số biến thể của phản ứng chuyển vị Hofmann-Martius đã được phát triển để khắc phục những hạn chế của nó. Ví dụ, việc sử dụng các xúc tác axit Lewis không được khuyến khích cho phản ứng Hofmann-Martius. Như đã đề cập ở trên, bản thân muối hydrochloride đã có tác dụng xúc tác. Bổ sung thêm axit Lewis mạnh có thể dẫn đến phản ứng phụ. Tuy nhiên, việc thay đổi điều kiện phản ứng, chẳng hạn như sử dụng dung môi khác nhau, đôi khi có thể cải thiện tính chọn lọc vùng. Ngoài ra, các phản ứng chuyển vị liên quan khác, chẳng hạn như phản ứng Reilly-Hickinbottom, đã được phát triển để chuyển vị các nhóm N-acyl sang vòng thơm.
Cơ chế chi tiết hơn
Cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất cho phản ứng chuyển vị Hofmann-Martius liên quan đến sự hình thành trung gian là ion arenium. Sau khi phân ly muối N-alkylanilinium, alkyl halide phản ứng với vòng thơm của anilin, tạo thành ion arenium. Ion arenium sau đó trải qua quá trình khử proton để tạo ra sản phẩm ortho- hoặc para-alkylanilin. Vị trí alkyl hóa (ortho hay para) được quyết định bởi sự kết hợp của các yếu tố điện tử và lập thể.