Phản ứng Claisen (Claisen condensation)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Claisen diễn ra theo cơ chế gồm bốn bước chính:

1. Enolat hóa: Bazơ mạnh tách proton α của một trong các este (hoặc xeton), tạo thành một anion enolat. Anion enolat được ổn định bởi sự cộng hưởng giữa nguyên tử cacbon α và nguyên tử oxy của nhóm cacbonyl.

$RCH_2COOR’ + B^- \rightleftharpoons R\overline{C}HCOOR’ + BH$

2. Tấn công nucleophin: Anion enolat, với vai trò là một nucleophin, tấn công nhóm cacbonyl của phân tử este (hoặc xeton) thứ hai. Bước này tạo thành một chất trung gian alkoxit.

$R\overline{C}HCOOR’ + RCH_2COOR’ \rightleftharpoons RCH(O^-)C(R’)HCOOR’$

3. Loại bỏ nhóm alkoxit: Anion alkoxit (R’O^–) bị loại bỏ, tạo thành β-cetoeste (hoặc β-diketon). Bước này được thúc đẩy bởi sự hình thành liên kết cacbonyl mới.

$RCH(O^-)C(R’)HCOOR’ \rightleftharpoons RCOC(R’)HCOOR’ + R’O^-$

4. Proton hóa: β-cetoeste (hoặc β-diketon) bị proton hóa bởi axit liên hợp của bazơ (BH), tạo thành sản phẩm cuối cùng. Do tính axit cao của proton α trong β-cetoeste, bước này diễn ra nhanh chóng và thường không thể đảo ngược. Việc sử dụng một bazơ mạnh hơn trong môi trường phản ứng giúp chuyển dịch cân bằng về phía sản phẩm bằng cách deproton hóa sản phẩm β-cetoeste, do đó làm cho phản ứng không thể đảo ngược.

$RCOC(R’)HCOOR’ + BH \rightleftharpoons RCOC(R’)H_2COOR’ + B^-$

Ví dụ

Phản ứng giữa hai phân tử etyl axetat ($CH_3COOCH_2CH_3$) với sự hiện diện của etoxit natri ($CH_3CH_2O^-Na^+$) làm bazơ tạo thành etyl acetoaxetat ($CH_3COCH_2COOCH_2CH_3$) và etanol ($CH_3CH_2OH$).

$2 CH_3COOCH_2CH_3 \xrightarrow{CH_3CH_2O^-Na^+} CH_3COCH_2COOCH_2CH_3 + CH_3CH_2OH$

Các biến thể của phản ứng Claisen

Một số biến thể quan trọng của phản ứng Claisen mở rộng phạm vi ứng dụng của nó trong tổng hợp hữu cơ:

• Phản ứng Claisen hỗn hợp (Mixed Claisen Condensation): Xảy ra giữa hai este khác nhau. Để phản ứng diễn ra hiệu quả và tránh hỗn hợp sản phẩm, một trong hai este phải không có proton α, ví dụ như este của axit formic, este của axit benzoic, hoặc este cacbonat. Điều này ngăn cản este không có proton α tham gia vào quá trình enol hóa, do đó chỉ có một enolat được tạo thành, và sản phẩm được tạo thành một cách chọn lọc hơn.
• Phản ứng Dieckmann: Là phản ứng nội phân tử của dieste, tạo thành β-cetoeste mạch vòng. Phản ứng này hữu ích cho việc tổng hợp các hợp chất mạch vòng.

Ứng dụng

Phản ứng Claisen được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo liên kết cacbon-cacbon và xây dựng các phân tử phức tạp hơn, đặc biệt là trong việc tổng hợp β-cetoeste và β-diketon, là những chất trung gian quan trọng trong nhiều quá trình tổng hợp hữu cơ khác. Ví dụ, chúng có thể được sử dụng để tổng hợp các xeton, axit cacboxylic và các hợp chất dị vòng.

Điều kiện phản ứng

Để phản ứng Claisen diễn ra hiệu quả, cần phải kiểm soát các điều kiện phản ứng sau:

• Bazơ: Bazơ được sử dụng phải đủ mạnh để tách proton α của este hoặc xeton. Các bazơ thường được sử dụng bao gồm alkoxit (như etoxit natri, tert-butoxit kali), hydrua (như hydrua natri), và amida (như diisopropylamit liti – LDA). Việc lựa chọn bazơ phụ thuộc vào tính axit của proton α và khả năng phản ứng của este.
• Dung môi: Dung môi phải là aprotic để tránh phản ứng phụ với bazơ. Các dung môi thường được sử dụng bao gồm ete (như diethyl ether, tetrahydrofuran – THF), và hydrocacbon (như toluene, hexan).
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng thường ở nhiệt độ phòng hoặc hơi cao hơn, tùy thuộc vào khả năng phản ứng của các chất tham gia.

Hạn chế

Mặc dù phản ứng Claisen là một công cụ mạnh mẽ, nó cũng có một số hạn chế:

• Phản ứng cạnh tranh: Phản ứng Claisen có thể bị cạnh tranh bởi các phản ứng phụ khác, chẳng hạn như phản ứng xà phòng hóa của este, đặc biệt là khi sử dụng bazơ mạnh như hydroxit.
• Lựa chọn bazơ và dung môi: Việc lựa chọn bazơ và dung môi phù hợp là rất quan trọng để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng và giảm thiểu các phản ứng phụ.

Phản ứng Claisen chéo (Crossed Claisen Condensation)

Đây là phản ứng giữa hai este khác nhau. Phản ứng này chỉ hiệu quả khi một trong hai este không có nguyên tử hydro α (ví dụ như este của axit formic, axit benzoic, axit oxalic). Nếu cả hai este đều có hydro α, sẽ tạo ra hỗn hợp sản phẩm, làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn.

Ví dụ về phản ứng Claisen chéo giữa phenyl axetat ($C_6H_5COOCH_3$) và etyl axetat ($CH_3COOCH_2CH_3$) sử dụng etoxit natri ($CH_3CH_2O^-Na^+$) làm bazơ:

$C_6H_5COOCH_3 + CH_3COOCH_2CH_3 \xrightarrow{CH_3CH_2O^-Na^+} C_6H_5COCH_2COOCH_2CH_3 + CH_3OH$

Phản ứng Claisen nội phân tử (Intramolecular Claisen Condensation) hay Phản ứng Dieckmann

Khi một phân tử chứa hai nhóm este, phản ứng Claisen có thể xảy ra nội phân tử, tạo thành một β-cetoeste mạch vòng. Phản ứng này đặc biệt hiệu quả với dieste 1,6 và 1,7, tạo thành các vòng 5 và 6 cạnh tương ứng.

Ví dụ về phản ứng Dieckmann với diethyl adipate:

$EtOOC(CH_2)_4COOEt \xrightarrow{EtO^-Na^+} \text{2-Ethoxycarbonylcyclopentanone} + EtOH$

Một số lưu ý quan trọng

• Lựa chọn bazơ: Bazơ phải đủ mạnh để tách proton α nhưng không quá mạnh để gây ra phản ứng xà phòng hóa este.
• Dung môi: Dung môi aprotic thường được sử dụng để tránh phản ứng cạnh tranh với bazơ.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng thường ở nhiệt độ phòng hoặc được gia nhiệt nhẹ.
• Xử lý sau phản ứng: Sản phẩm β-cetoeste thường tồn tại dưới dạng enol trong môi trường bazơ. Cần axit hóa để chuyển enol về dạng keto và tách sản phẩm. Điều này thường được thực hiện bằng cách thêm một axit loãng, chẳng hạn như axit clohydric.

• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function, 8th ed.; W. H. Freeman and Company: New York, 2018.
• Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry, 2nd ed.; Oxford University Press: Oxford, 2012.
• Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions and Synthesis, 5th ed.; Springer: New York, 2007.
• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, 2013.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao việc lựa chọn bazơ trong phản ứng Claisen lại quan trọng? Cần cân nhắc những yếu tố nào khi lựa chọn bazơ?

Trả lời: Lựa chọn bazơ rất quan trọng vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Bazơ phải đủ mạnh để tách proton α của este hoặc xeton, tạo thành enolat. Tuy nhiên, nếu bazơ quá mạnh, nó có thể gây ra phản ứng xà phòng hóa este, làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn. Cần cân nhắc pKa của este và bazơ, cũng như điều kiện phản ứng (dung môi, nhiệt độ) khi lựa chọn bazơ. Các bazơ thường được sử dụng bao gồm alkoxit (như etoxit natri, tert-butoxit kali), hydrua (như hydrua natri), và amida (như LDA).

So sánh và đối chiếu phản ứng Claisen và phản ứng aldol. Điểm giống và khác nhau giữa hai phản ứng này là gì?

Trả lời: Cả phản ứng Claisen và phản ứng aldol đều là phản ứng ngưng tụ tạo liên kết C-C. Cả hai đều liên quan đến sự hình thành enolat hoặc enol và tấn công nucleophin vào nhóm cacbonyl. Tuy nhiên, phản ứng aldol xảy ra giữa hai aldehyde hoặc xeton, trong khi phản ứng Claisen xảy ra giữa hai este hoặc một este và một xeton. Sản phẩm của phản ứng aldol là β-hydroxyaldehyde hoặc β-hydroxyketon, trong khi sản phẩm của phản ứng Claisen là β-ketoeste hoặc β-diketon.

Phản ứng Dieckmann là gì? Điều kiện nào thuận lợi cho phản ứng Dieckmann?

Trả lời: Phản ứng Dieckmann là một dạng phản ứng Claisen nội phân tử, xảy ra khi một phân tử chứa hai nhóm este. Phản ứng này tạo thành β-ketoeste mạch vòng. Điều kiện thuận lợi cho phản ứng Dieckmann bao gồm việc sử dụng dieste 1,6 hoặc 1,7 để tạo thành vòng 5 hoặc 6 cạnh tương ứng, và sử dụng bazơ mạnh trong dung môi aprotic.

Giải thích tại sao este của axit formic thường được sử dụng trong phản ứng Claisen chéo.

Trả lời: Este của axit formic ($HCOOR$) không có hydro α. Điều này ngăn chặn sự tự ngưng tụ của este formic và đảm bảo rằng nó chỉ phản ứng với este còn lại, tạo ra sản phẩm chéo mong muốn với hiệu suất cao.

Sản phẩm của phản ứng Claisen thường tồn tại ở dạng enol trong môi trường bazơ. Tại sao cần axit hóa sau phản ứng?

Trả lời: Sản phẩm β-ketoeste hoặc β-diketon có tính axit tương đối mạnh do sự ổn định của dạng enol được tạo ra bởi liên kết hydro nội phân tử. Trong môi trường bazơ, sản phẩm tồn tại chủ yếu ở dạng enolat. Axit hóa sau phản ứng giúp proton hóa enolat, chuyển nó về dạng keto, đồng thời trung hòa bazơ xúc tác và giúp tách sản phẩm dễ dàng hơn.