Phản ứng cộng vòng (Cycloaddition reaction)

Phân loại dựa trên số electron pi

Phản ứng cộng vòng được phân loại theo ký hiệu [i + j], trong đó i và j đại diện cho số electron pi của mỗi thành phần tham gia phản ứng. Ký hiệu này phản ánh số lượng electron pi tham gia trực tiếp vào cơ chế phản ứng. Ví dụ:

• [2 + 2] cộng vòng: Liên quan đến tổng cộng 4 electron pi, với 2 electron từ mỗi phân tử tham gia. Phản ứng này thường cần năng lượng kích hoạt cao, ví dụ như chiếu xạ UV, do sự sắp xếp không thuận lợi về mặt quỹ đạo.
• [4 + 2] cộng vòng (Phản ứng Diels-Alder): Liên quan đến tổng cộng 6 electron pi, với 4 electron từ một phân tử (diene) và 2 electron từ phân tử khác (dienophile). Đây là một trong những phản ứng cộng vòng phổ biến và hữu ích nhất trong tổng hợp hữu cơ, thường diễn ra trong điều kiện nhiệt độ nhẹ nhàng và cho ra sản phẩm với tính chọn lọc lập thể cao.
• [3 + 2] cộng vòng: Liên quan đến tổng cộng 5 electron pi, với 3 electron từ một phân tử (thường là 1,3-dipole) và 2 electron từ phân tử khác (dipolarophile). Phản ứng này còn được gọi là phản ứng cộng vòng 1,3-dipolare, tạo ra các vòng 5 cạnh và cũng rất đa năng trong tổng hợp hữu cơ.

Cơ chế

Phản ứng cộng vòng có thể diễn ra thông qua một số cơ chế khác nhau, bao gồm:

• Cộng vòng đồng bộ: Diễn ra trong một bước duy nhất, liên quan đến sự chuyển dịch đồng bộ của các electron. Trong cơ chế này, tất cả các liên kết được hình thành và bị phá vỡ đồng thời trong một trạng thái chuyển tiếp vòng. Ví dụ điển hình là phản ứng Diels-Alder.
• Cộng vòng theo từng bước: Diễn ra qua nhiều bước, thường liên quan đến sự hình thành các chất trung gian, chẳng hạn như các gốc tự do hoặc ion. Cơ chế này thường gặp trong các phản ứng cộng vòng [2+2] không được xúc tác quang hóa.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng cộng vòng

Các yếu tố sau đây có thể ảnh hưởng đến khả năng xảy ra và tốc độ của phản ứng cộng vòng:

• Bản chất của các chất phản ứng: Cấu trúc và độ phản ứng của các chất tham gia đóng vai trò quan trọng trong việc xác định khả năng xảy ra và tốc độ của phản ứng. Ví dụ, các dienophile nghèo electron thường phản ứng nhanh hơn trong phản ứng Diels-Alder.
• Nhiệt độ: Nhiều phản ứng cộng vòng được xúc tác nhiệt. Việc tăng nhiệt độ thường làm tăng tốc độ phản ứng.
• Ánh sáng: Một số phản ứng cộng vòng, chẳng hạn như phản ứng [2 + 2] cộng vòng, có thể được xúc tác bằng ánh sáng (quang hóa). Ánh sáng cung cấp năng lượng cần thiết để vượt qua rào năng lượng kích hoạt.
• Xúc tác: Một số phản ứng cộng vòng có thể được xúc tác bởi các axit Lewis hoặc các kim loại chuyển tiếp. Xúc tác có thể làm giảm năng lượng kích hoạt và tăng tốc độ phản ứng, hoặc thậm chí cho phép các phản ứng xảy ra mà bình thường không thể thực hiện được.

Ví dụ

• Phản ứng Diels-Alder ([4 + 2] cộng vòng):

$C_4H_6$ (1,3-butadiene) + $C_2H_2$ (ethylene) $\rightarrow$ $C6H{10}$ (cyclohexene)

Ở đây, 1,3-butadiene (diene) đóng góp 4 electron pi, và ethylene (dienophile) đóng góp 2 electron pi.

• Phản ứng [2 + 2] cộng vòng quang hóa:

2 $C_2H_4$ (ethylene) $\xrightarrow{h\nu}$ $C_4H_8$ (cyclobutane)

Phản ứng này chỉ xảy ra dưới tác dụng của ánh sáng (ký hiệu $h\nu$), cung cấp năng lượng cần thiết để cho phản ứng diễn ra.

Ứng dụng

Phản ứng cộng vòng được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các hợp chất vòng phức tạp, bao gồm các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và vật liệu polymer. Phản ứng cộng vòng là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo ra các vòng mạch một cách hiệu quả. Sự hiểu biết về các nguyên tắc chi phối các phản ứng này rất quan trọng cho việc thiết kế và thực hiện các quá trình tổng hợp.

Tính lập thể của phản ứng cộng vòng

Một khía cạnh quan trọng của phản ứng cộng vòng là tính lập thể. Nhiều phản ứng cộng vòng diễn ra với tính lập thể đặc thù, nghĩa là cấu hình của các chất phản ứng ảnh hưởng trực tiếp đến cấu hình của sản phẩm. Ví dụ, phản ứng Diels-Alder thường diễn ra theo kiểu syn, nghĩa là các nhóm thế trên diene và dienophile được thêm vào cùng một mặt của vòng mới hình thành. Tính lập thể này có thể được giải thích bằng cơ chế đồng bộ của phản ứng.

Một số loại phản ứng cộng vòng khác

• Phản ứng 1,3-dipolar cộng vòng: Đây là một loại phản ứng [3+2] cộng vòng, trong đó một 1,3-dipole (một phân tử có 4 electron pi phân bố trên ba nguyên tử) phản ứng với một dipolarophile (một phân tử có liên kết đôi hoặc liên kết ba). Ví dụ điển hình là phản ứng ozon phân hủy alkene.
• Phản ứng Cheletropic: Một loại phản ứng cộng vòng trong đó hai liên kết sigma được hình thành hoặc bị phá vỡ ở cùng một nguyên tử. Ví dụ như phản ứng cộng Carbene vào alkene.

Các ví dụ cụ thể về tính lập thể

• Phản ứng Diels-Alder endo-selective: Trong phản ứng Diels-Alder với dienophile có nhóm thế hút electron, sản phẩm endo thường được ưu tiên hơn sản phẩm exo. Điều này có thể được giải thích bởi sự tương tác orbital thứ cấp giữa diene và nhóm thế trên dienophile.

Các hạn chế của phản ứng cộng vòng

Mặc dù phản ứng cộng vòng rất hữu ích, nhưng chúng cũng có một số hạn chế. Một số phản ứng cộng vòng, chẳng hạn như phản ứng [2+2] cộng vòng nhiệt, bị cấm theo quy tắc Woodward-Hoffmann. Tuy nhiên, các phản ứng này có thể xảy ra dưới sự chiếu xạ quang hóa.

Phát triển trong lĩnh vực phản ứng cộng vòng

Nghiên cứu về phản ứng cộng vòng vẫn đang tiếp tục phát triển, với trọng tâm là phát triển các phản ứng mới, xúc tác hiệu quả hơn và các ứng dụng mới trong tổng hợp hữu cơ và khoa học vật liệu. Các lĩnh vực nghiên cứu hiện tại bao gồm:

• Phản ứng cộng vòng bất đối xứng: Phát triển các phương pháp để kiểm soát tính lập thể của sản phẩm trong phản ứng cộng vòng, sử dụng xúc tác bất đối xứng.
• Xúc tác phản ứng cộng vòng: Tìm kiếm các chất xúc tác mới và hiệu quả hơn để xúc tác phản ứng cộng vòng, bao gồm cả xúc tác kim loại và xúc tác hữu cơ.
• Ứng dụng của phản ứng cộng vòng trong tổng hợp các phân tử phức tạp: Sử dụng phản ứng cộng vòng để xây dựng các khung carbon phức tạp trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và các phân tử có hoạt tính sinh học.

• Carey, F. A., & Sundberg, R. J. (2007). Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions and Synthesis. Springer.
• Smith, M. B., & March, J. (2007). March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. Wiley.
• Bruckner, R. (2010). Advanced Organic Chemistry: Reaction Mechanisms. Academic Press.

Câu hỏi và Giải đáp

Quy tắc Woodward-Hoffmann đóng vai trò như thế nào trong việc dự đoán tính khả thi của phản ứng cộng vòng?

Trả lời: Quy tắc Woodward-Hoffmann, dựa trên sự bảo toàn đối xứng orbital, dự đoán tính khả thi của phản ứng cộng vòng bằng cách phân tích đối xứng của các orbital phân tử tham gia vào quá trình tạo vòng. Một phản ứng cộng vòng được phép xảy ra theo cơ chế nhiệt nếu tổng số lượng các thành phần suprafacial 4q + 2 và antarafacial 4r là lẻ. Đối với phản ứng quang hóa, tổng này phải là chẵn.

So sánh và đối chiếu phản ứng cộng vòng [2+2] và [4+2] về mặt cơ chế và điều kiện phản ứng.

Trả lời: Phản ứng [4+2] (Diels-Alder) thường diễn ra dễ dàng theo cơ chế đồng bộ, được xúc tác nhiệt và không yêu cầu ánh sáng. Ngược lại, phản ứng [2+2] cộng vòng nhiệt bị cấm theo quy tắc Woodward-Hoffmann. Tuy nhiên, phản ứng [2+2] có thể xảy ra dưới tác dụng của ánh sáng (quang hóa) thông qua cơ chế từng bước involving the formation of a biradical intermediate.

Làm thế nào để kiểm soát tính lập thể trong phản ứng cộng vòng, và tại sao điều này lại quan trọng?

Trả lời: Tính lập thể trong phản ứng cộng vòng có thể được kiểm soát bằng cách sử dụng các chất xúc tác chiral, các chất phụ trợ chiral, hoặc bằng cách thiết kế cẩn thận cấu trúc của các chất phản ứng. Kiểm soát tính lập thể rất quan trọng vì nó cho phép tổng hợp chọn lọc các đồng phân lập thể mong muốn, điều này rất quan trọng trong tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học, nơi mà cấu hình có thể ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính.

Cho ví dụ về một phản ứng cộng vòng được sử dụng trong tổng hợp một sản phẩm tự nhiên.

Trả lời: Phản ứng Diels-Alder được sử dụng trong tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên, bao gồm reserpine, một alkaloid được sử dụng để điều trị huyết áp cao.

Ưu điểm của việc sử dụng “click chemistry” trong phản ứng cộng vòng là gì?

Trả lời: “Click chemistry”, như trong phản ứng CuAAC (phản ứng cộng vòng azide-alkyne xúc tác bằng đồng), mang lại nhiều ưu điểm: phản ứng nhanh, điều kiện phản ứng nhẹ, hiệu suất cao, tính chọn lọc cao và dễ dàng tinh chế sản phẩm. Điều này làm cho “click chemistry” trở thành một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp, khoa học vật liệu và sinh học hóa học.