Phản ứng Corey-Seebach (Corey-Seebach Reaction)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng diễn ra theo ba giai đoạn chính:

• Hình thành dithiane: Aldehyde hoặc ketone phản ứng với 1,3-propanedithiol trong môi trường xúc tác axit Lewis (thường là $BF_3 \cdot OEt_2$) để tạo thành 1,3-dithiane vòng. Phản ứng này là một phản ứng ngưng tụ có loại bỏ nước. Điểm mấu chốt là sự tạo thành dithiane vòng 6 cạnh bền vững.

  $RCHO + HSCH_2CH_2CH_2SH \xrightarrow{BF_3 \cdot OEt_2} R-C(H)(S-CH_2CH_2CH_2-S) + H_2O$

  hoặc

  $R_2CO + HSCH_2CH_2CH_2SH \xrightarrow{BF_3 \cdot OEt_2} R_2C(S-CH_2CH_2CH_2-S) + H_2O$

• Khử proton và alkyl hóa: Dithiane vừa tạo thành được xử lý bằng một base mạnh (thường là n-butyllithium, $n$-BuLi) để khử proton ở vị trí $α$ của nguyên tử sulfur (vị trí carbon giữa hai nguyên tử lưu huỳnh), tạo thành anion dithiane. Anion này là một nucleophile mạnh và có thể phản ứng với một loạt các tác nhân alkyl hóa (R’X, với R’ là gốc alkyl mới và X là nhóm rời như halogen) để tạo thành dithiane đã được alkyl hóa. Phản ứng này thực chất là một phản ứng thế nucleophile ($S_N2$).

  $R-C(H)(S-CH_2CH_2CH_2-S) + nBuLi \rightarrow R-C(Li)(S-CH_2CH_2CH_2-S) + BuH$

  $R-C(Li)(S-CH_2CH_2CH_2-S) + R’X \rightarrow R-C(R’)(S-CH_2CH_2CH_2-S) + LiX$

• Thủy phân: Dithiane đã được alkyl hóa sau đó có thể được thủy phân trở lại thành ketone bằng cách sử dụng muối thủy ngân(II) như $HgCl_2$ hoặc $HgO$ trong môi trường nước (thường thêm $CaCO_3$ để trung hòa axit sinh ra). Phản ứng này loại bỏ nhóm dithiane và tái tạo nhóm carbonyl.

  $R-C(R’)(S-CH_2CH_2CH_2-S) + H_2O \xrightarrow{HgCl_2/HgO} R-C(O)-R’ $

Ưu điểm của phản ứng Corey-Seebach

• Cho phép đồng đẳng hóa aldehyde và ketone một cách có kiểm soát, dễ dàng thêm nhóm alkyl vào vị trí mong muốn.
• Dithiane anion là một nucleophile mạnh và có thể phản ứng với nhiều tác nhân alkyl hóa khác nhau, bao gồm alkyl halide bậc một và bậc hai, mở rộng khả năng tổng hợp.
• Phản ứng có tính chọn lọc cao và thường cho hiệu suất tốt đến rất tốt, đặc biệt khi sử dụng các điều kiện phản ứng tối ưu.
• Umpolung: Điểm đặc biệt quan trọng của phản ứng này là sự đảo ngược cực (umpolung) của nhóm carbonyl. Carbonyl thường mang điện tích dương một phần (tác nhân ái điện tử), trong khi anion dithiane mang điện tích âm (tác nhân ái nhân tử). Sự đảo cực này cho phép thực hiện các phản ứng mà bình thường không thể.

Ứng dụng

Phản ứng Corey-Seebach được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các ketone phức tạp, đặc biệt là trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và các hợp chất có hoạt tính sinh học. Nó cung cấp một phương pháp hiệu quả để tạo liên kết C-C và kiểm soát hóa học lập thể của sản phẩm (tuy nhiên, khả năng kiểm soát lập thể không phải lúc nào cũng hoàn hảo và cần được xem xét cụ thể cho từng trường hợp).

Tóm lại, phản ứng Corey-Seebach là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt trong hóa hữu cơ, cho phép các nhà hóa học tổng hợp các ketone phức tạp một cách hiệu quả, có kiểm soát, và quan trọng nhất, cho phép thực hiện các biến đổi mà các phương pháp cổ điển không thể thực hiện được nhờ vào khái niệm “umpolung”.

Các biến thể của phản ứng

Phản ứng Corey-Seebach không chỉ giới hạn ở việc sử dụng 1,3-propanedithiol. Các dithiol khác, như 1,2-ethanedithiol ($HSCH_2CH_2SH$) và thậm chí cả các thiol có nhóm thế, cũng có thể được sử dụng, mặc dù 1,3-propanedithiol vẫn là phổ biến nhất do tính dễ kiếm và độ bền của dithiane tạo thành. Việc thay đổi dithiol có thể ảnh hưởng đến độ chọn lọc và hiệu suất của phản ứng.

Ngoài ra, anion dithiane cũng có thể phản ứng với các chất electrophile khác ngoài các halide alkyl, chẳng hạn như epoxide (tạo thành alcohol), aldehyde và ketone (tạo thành sản phẩm cộng), mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng trong việc tạo ra các liên kết C-C phức tạp hơn.

Ví dụ minh họa

Một ví dụ điển hình của phản ứng Corey-Seebach là việc tổng hợp cyclohexanone từ cyclopentanone:

1. Cyclopentanone phản ứng với 1,3-propanedithiol (xúc tác $BF_3.OEt_2$) để tạo thành 1,3-dithiane tương ứng.
2. Dithiane được xử lý bằng $n$-BuLi để tạo thành anion dithiane (phản ứng deproton hóa).
3. Anion dithiane phản ứng với iodomethane ($CH_3I$) để tạo thành dithiane đã được methyl hóa (phản ứng alkyl hóa).
4. Dithiane đã được methyl hóa được thủy phân bằng $HgCl_2$ (thường thêm $CaCO_3$) để tạo thành 2-methylcyclopentanone, sau đó tự đồng phân hóa thành cyclohexanone.

Hạn chế

Mặc dù phản ứng Corey-Seebach rất hữu ích, nó cũng có một số hạn chế:

• Việc sử dụng các base mạnh như $n$-BuLi có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn, đặc biệt với các hợp chất nhạy cảm với base.
• Phản ứng thủy phân đôi khi có thể khó khăn và đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt, hoặc có thể cần sử dụng các tác nhân giải bảo vệ (de-protection) đặc biệt khác.
• Các hợp chất lưu huỳnh được tạo ra trong phản ứng (thường là dithiol ban đầu) có thể có mùi khó chịu và độc hại.
• Tính kinh tế nguyên tử (atom economy): Phản ứng này không có tính kinh tế nguyên tử cao do sử dụng các nhóm bảo vệ và loại bỏ chúng sau phản ứng.

So sánh với các phương pháp khác

So với các phương pháp đồng đẳng hóa ketone khác, chẳng hạn như phản ứng Grignard, phản ứng Corey-Seebach có ưu điểm là tính chọn lọc cao hơn (do “umpolung”) và ít bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của các nhóm chức khác trong phân tử (dithiane tương đối trơ với nhiều tác nhân). Tuy nhiên, phản ứng Grignard thường dễ thực hiện hơn và ít tốn kém hơn. Phản ứng Wittig cũng là một lựa chọn để đồng đẳng hóa, nhưng tạo ra alkene thay vì ketone.

• Corey, E. J.; Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 1075.
• Corey, E. J.; Seebach, D. J. Org. Chem. 1966, 31, 4097.
• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function, 8th ed.; W. H. Freeman: New York, 2018.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao 1,3-propanedithiol ($HSCH_2CH_2CH_2SH$) lại được ưa chuộng hơn các dithiol khác trong phản ứng Corey-Seebach?