Phản ứng Darzens (Darzens Reaction)

Phản ứng Darzens, còn được gọi là phản ứng ngưng tụ Darzens, là phản ứng hóa học giữa một xeton hoặc aldehyde với một α-haloester khi có mặt một base mạnh để tạo thành α,β-epoxy ester. Sản phẩm α,β-epoxy ester này thường được gọi là “glycidic ester” (ester glycidic).

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Darzens diễn ra theo cơ chế phản ứng ngưng tụ, bao gồm các bước sau:

Tạo thành enolat: Base mạnh tách proton α của α-haloester, tạo thành enolat. $R_1CHXCO_2R_2 + B^- \rightarrow R_1C^-XCO_2R_2 + BH$ (X là halogen như Cl, Br)

Phản ứng cộng nucleophin: Enolat đóng vai trò như một nucleophile, tấn công carbon carbonyl của aldehyde hoặc xeton, tạo thành một alkoxide trung gian. $R_1C^-XCO_2R_2 + R_3R_4C=O \rightarrow R_1C(X)(CO_2R_2)C(O^-)(R_3)(R_4)$

Phản ứng đóng vòng nội phân tử S_N2: Nhóm alkoxide tấn công nguyên tử carbon mang halogen, đẩy halogen ra dưới dạng ion halide ($X^-$) và tạo thành vòng epoxy. Kết quả là sự hình thành α,β-epoxy ester. $R_1C(X)(CO_2R_2)C(O^-)(R_3)(R_4) \rightarrow$ $R_1C(CO_2R_2)C(R_3)(R_4)O$ + $X^-$ (với O nằm trong vòng epoxy 3 cạnh)

<br>
Trong đó:

* $R_1$, $R_3$, $R_4$: Là các nhóm alkyl hoặc aryl, hoặc hydro.
* $R_2$: Thường là nhóm alkyl (ví dụ: etyl, metyl).
* $X$: Là halogen (thường là Cl hoặc Br).
* $B^-$: Là base mạnh (ví dụ: natri ethoxide ($NaOEt$), natri amide ($NaNH_2$), lithium diisopropylamide (LDA)).

Điều kiện phản ứng

Base: Các base mạnh thường được sử dụng bao gồm alkoxide (như natri ethoxide ($NaOEt$), kali *tert*-butoxide ($t$-BuOK$)), hydrua (như natri hydrua ($NaH$)), amide (như natri amide ($NaNH_2$)) và lithium diisopropylamide (LDA). Việc lựa chọn base phụ thuộc vào độ nhạy cảm của các chất phản ứng và khả năng tạo enolate.
Dung môi: Các dung môi aprotic phân cực như tetrahydrofuran (THF), diethyl ether ($Et_2O$), và dimethylformamide (DMF) thường được sử dụng. Các dung môi này giúp hòa tan tốt các chất phản ứng và base, đồng thời không tham gia phản ứng với các chất trung gian.
Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp (0°C đến nhiệt độ phòng) để tránh các phản ứng phụ, như phản ứng tự ngưng tụ của aldehyde hoặc xeton, hoặc phân hủy sản phẩm epoxy.

Ứng dụng

Phản ứng Darzens là một phương pháp tổng hợp hữu cơ hữu ích để tạo thành α,β-epoxy ester, là chất trung gian quan trọng trong tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ khác, bao gồm:

Aldehyde và xeton: α,β-Epoxy ester có thể được thủy phân và decarboxyl hóa để tạo thành aldehyde hoặc xeton tương ứng, với mạch carbon được kéo dài thêm một nguyên tử carbon so với chất ban đầu.
Axit carboxylic: α,β-Epoxy ester có thể bị oxy hóa để tạo thành axit α-hydroxy carboxylic, hoặc sau đó bị oxy hóa tiếp để tạo thành axit α-keto carboxylic.
Hợp chất dị vòng: α,β-Epoxy ester có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng khác nhau, thông qua các phản ứng mở vòng epoxy.
Các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm: Glycidic ester là một trung gian quan trọng trong việc tổng hợp một số sản phẩm tự nhiên và dược phẩm.

Ưu điểm của phản ứng Darzens

Điều kiện phản ứng tương đối nhẹ nhàng: Phản ứng thường diễn ra ở nhiệt độ thấp và không yêu cầu các điều kiện quá khắc nghiệt.
Tính chọn lọc lập thể tốt trong một số trường hợp: Với việc lựa chọn base và các nhóm thế phù hợp, phản ứng Darzens có thể tạo ra sản phẩm epoxy với tính chọn lọc lập thể cao (ví dụ: ưu tiên tạo thành đồng phân *trans*).
Cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp α,β-epoxy ester: Đây là một trong những phương pháp phổ biến và hiệu quả nhất để tổng hợp các glycidic ester.

Nhược điểm

Phản ứng phụ có thể xảy ra, đặc biệt là với các cơ chất nhạy cảm với base, chẳng hạn như các hợp chất carbonyl dễ bị enol hóa hoặc tự ngưng tụ.
Việc sử dụng base mạnh có thể giới hạn phạm vi ứng dụng của phản ứng, đặc biệt là khi các nhóm chức khác trong phân tử có thể phản ứng với base.
Tính chọn lọc lập thể đôi khi khó kiểm soát, đặc biệt là khi tạo ra các trung tâm bất đối mới.

Tóm lại, phản ứng Darzens là một công cụ hữu ích trong hộp công cụ của nhà hóa học tổng hợp hữu cơ, cung cấp một con đường hiệu quả để tổng hợp α,β-epoxy ester, những chất trung gian đa năng cho việc xây dựng các phân tử phức tạp hơn.

Các biến thể của phản ứng Darzens

Phản ứng Darzens cổ điển sử dụng α-haloester và aldehyde hoặc xeton. Tuy nhiên, một số biến thể đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng:

Phản ứng Darzens sử dụng sulfonium ylides: Sulfonium ylides ($R_2S^+-CH^–CO_2R$) có thể được sử dụng thay cho α-haloester để phản ứng với aldehyde hoặc xeton, tạo thành α,β-epoxy ester. Ưu điểm của phương pháp này là tránh được việc sử dụng halo\gen, và phản ứng thường có tính chọn lọc lập thể cao hơn.
Phản ứng Darzens sử dụng phosphonate carbanions: Phosphonate carbanions ($(RO)_2P(O)CH^–CO_2R$) cũng có thể được sử dụng làm \nucleo\phile trong phản ứng Darzens. Phản ứng này thường cho hiệu suất cao và có thể được sử dụng để tổng hợp các α,β-epoxy ester có cấu trúc phức tạp.
Phản ứng Darzens bất đối xứng: Các \phiên bản bất đối xứng của phản ứng Darzens đã được phát triển để tổng hợp chọn lọc enantiomer của α,β-epoxy ester. Các phương pháp này thường sử dụng các chất xúc tác chiral (ví dụ, các phức kim loại chiral) hoặc các chất phụ trợ chiral (ví dụ, các nhóm thế chiral gắn vào α-haloester).
Phản ứng sử dụng các hợp chất α-halo khác: Ngoài ester, các hợp chất α-halo khác như α-haloketone, α-haloamide, và α-halonitrile cũng có thể được sử dụng.

Ví dụ về phản ứng Darzens

Phản ứng giữa ethyl chloroacetate ($ClCH_2CO_2Et$) và benzaldehyde ($PhCHO$) trong sự hiện diện của natri ethoxide ($NaOEt$) tạo thành ethyl *trans*-2,3-epoxy-3-phenylpropanoate.

$ClCH_2CO_2Et + PhCHO + NaOEt \rightarrow$ *trans*- $PhCH(O)CHCO_2Et + NaCl + EtOH $ (với O nằm trong vòng epoxy 3 cạnh)

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Darzens

Bản chất của α-haloester: Độ âm điện của halo\gen và độ bền của liên kết C-X ảnh hưởng đến tốc độ hình thành enolat và phản ứng đóng vòng. Các α-haloester có nhóm rút electron (ví dụ, nhóm ester) thường phản ứng nhanh hơn do làm tăng tính axit của proton α.
Bản chất của aldehyde hoặc xeton: Các aldehyde thường phản ứng nhanh hơn xeton do ít bị cản trở không gian hơn. Các nhóm thế hút electron trên vòng thơm của aldehyde hoặc xeton làm tăng hoạt tính của nhóm carbonyl.
Bản chất của base: Base mạnh hơn thường dẫn đến tốc độ phản ứng nhanh hơn, do tạo enolat nhanh hơn. Tuy nhiên, base quá mạnh có thể gây ra các phản ứng phụ (ví dụ: phản ứng tự ngưng tụ của aldehyde/xeton). Kích thước của base cũng có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể của sản phẩm.
Dung môi: Dung môi aprotic phân cực thường được ưa chuộng vì chúng hòa tan tốt các chất phản ứng, ổn định các ion trung gian và không cạnh tranh với base.
Nhiệt độ: Nhiệt độ thấp thường được sử dụng để tránh các phản ứng phụ, tăng tính chọn lọc của phản ứng và kiểm soát tính chọn lọc lập thể.

Cơ chế chi tiết hơn về phản ứng đóng vòng

Phản ứng đóng vòng nội phân tử S_N2 diễn ra qua trạng thái chuyển tiếp, trong đó liên kết C-O được hình thành đồng thời với việc liên kết C-X bị phá vỡ. Điều này dẫn đến cấu hình lập thể cụ thể của α,β-epoxy ester. Quá trình này thường diễn ra với sự đảo ngược cấu hình tại nguyên tử carbon mang halo\gen (nếu carbon đó là trung tâm bất đối). Tuy nhiên, trong một số trường hợp, cấu hình có thể được giữ nguyên, tùy thuộc vào các yếu tố như kích thước nhóm thế, bản chất của base và dung môi.

Tóm tắt về Phản ứng Darzens

Phản ứng Darzens là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo ra α,β-epoxy ester từ aldehyde hoặc xeton và α-haloester. Điểm mấu chốt cần nhớ là phản ứng này diễn ra nhờ base mạnh, tạo điều kiện cho sự hình thành enolat từ α-haloester. Enolat này sau đó tấn công nhóm carbonyl của aldehyde hoặc xeton, tiếp theo là một phản ứng đóng vòng nội phân tử S_N2 để tạo thành vòng epoxide. Sản phẩm thu được, α,β-epoxy ester ($R_1C(CO_2R_2)C(OR_3R_4)$ với O nằm trong vòng epoxy 3 cạnh), là chất trung gian hữu ích cho nhiều biến đổi hóa học tiếp theo.

Cần lưu ý đến vai trò của base mạnh. Lựa chọn base phù hợp rất quan trọng, vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất phản ứng. Các base thường được sử dụng bao gồm alkoxide, hydrua, và amide. Điều kiện phản ứng, bao gồm cả dung môi và nhiệt độ, cũng cần được kiểm soát cẩn thận để tối ưu hóa phản ứng và giảm thiểu các phản ứng phụ. Dung môi aprotic phân cực thường được ưa chuộng, và phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp.

Một điểm quan trọng khác cần nhớ là sự đa dạng của phản ứng Darzens. Ngoài phản ứng cổ điển sử dụng α-haloester, các biến thể của phản ứng này sử dụng sulfonium ylides hoặc phosphonate carbanions cũng có thể được áp dụng. Hơn nữa, các \phiên bản bất đối xứng của phản ứng Darzens đã được phát triển, cho phép tổng hợp có chọn lọc enantiomer của α,β-epoxy ester. Sự linh hoạt này làm cho phản ứng Darzens trở thành một công cụ hữu ích cho việc tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau. Cuối cùng, hiểu rõ cơ chế phản ứng, bao gồm cả các bước hình thành enolat, tấn công \nucleo\phin, và đóng vòng, là điều cần thiết để áp dụng thành công phản ứng Darzens trong tổng hợp hữu cơ.

Tài liệu tham khảo:

W. Carruthers, I. Coldham. Modern Methods of Organic Synthesis. 4th ed. Cambrid\ge University Press, 2004.
M. B. Smith. March’s Advanced Organic Chemistry. 7th ed. John Wiley & Sons, 2013.
K. P. C. Vollhardt, N. E. Schore. Organic Chemistry. 7th ed. W. H. Freeman, 2014.
Li, J. J. Name Reactions. 5th ed. Sprin\ger, 2014.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài alkoxide, hydrua và amide, còn base nào khác có thể được sử dụng hiệu quả trong phản ứng Darzens? Ưu điểm và nhược điểm của chúng là gì?

Trả lời: Một số base khác có thể được sử dụng bao gồm lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) và các base guanidine. LDA và LiHMDS là các base rất mạnh, hữu ích cho các cơ chất kém hoạt động, nhưng có thể dẫn đến phản ứng phụ. Các base guanidine ít base hơn, cung cấp điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn nhưng có thể yêu cầu thời gian phản ứng lâu hơn. Việc lựa chọn base phụ thuộc vào bản chất của cơ chất và các điều kiện phản ứng mong \muốn.

Làm thế nào để kiểm soát tính chọn lọc lập thể trong phản ứng Darzens, đặc biệt là khi sử dụng xeton không đối xứng?

Trả lời: Tính chọn lọc lập thể có thể được kiểm soát bằng cách sử dụng các chất xúc tác chiral hoặc chất phụ trợ chiral. Các chất xúc tác này có thể tạo phức với các chất phản ứng, dẫn đến sự hình thành ưu tiên của một đồng phân đối quang. Ngoài ra, việc lựa chọn base và dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể.

α,β-Epoxy ester có thể trải qua những phản ứng nào sau khi được hình thành từ phản ứng Darzens? Hãy cho một vài ví dụ.

Trả lời: α,β-Epoxy ester rất linh hoạt và có thể trải qua nhiều phản ứng khác nhau, bao gồm phản ứng mở vòng với các \nucleo\phile (như amine, thiol, alkoxide), phản ứng sắp xếp lại (như phản ứng sắp xếp lại Corey-Chaykovsky), và phản ứng thủy phân để tạo thành aldehyde hoặc xeton. Ví dụ: phản ứng của α,β-epoxy ester với Grignard rea\gent tạo thành rượu bậc ba.

Cơ chế phản ứng Darzens với sulfonium ylides ($R_2S^+CH^-CO_2R$) có gì khác biệt so với cơ chế sử dụng α-haloester?

Trả lời: Mặc dù kết quả cuối cùng là giống nhau (hình thành α,β-epoxy ester), cơ chế phản ứng với sulfonium ylides không liên quan đến sự hình thành enolat. Thay vào đó, ylide hoạt động như một nucleophile trực tiếp, tấn công nhóm carbonyl của aldehyde hoặc xeton. Sau đó, một phản ứng đóng vòng nội phân tử tương tự diễn ra để tạo thành epoxide.

Những hạn chế chính của phản ứng Darzens là gì và làm thế nào để khắc phục chúng?

Trả lời: Một hạn chế chính là sự cần thiết phải sử dụng base mạnh, điều này có thể gây ra các phản ứng phụ với các cơ chất nhạy cảm với base. Để khắc phục hạn chế này, các phiên bản xúc tác của phản ứng Darzens đã được phát triển, sử dụng các lượng nhỏ chất xúc tác base để thúc đẩy phản ứng. Một hạn chế khác là phản ứng có thể khó kiểm soát với các xeton bị cản trở không gian. Trong những trường hợp này, các biến thể sử dụng sulfonium ylides hoặc phosphonate carbanions có thể hiệu quả hơn.

Một số điều thú vị về Phản ứng Darzens

Nguồn gốc tên gọi: Phản ứng Darzens được đặt theo tên nhà hóa học hữu cơ người Pháp Auguste Georges Darzens, người đã phát hiện ra phản ứng này vào năm 1904. Ông đã có nhiều đóng góp quan trọng cho hóa học hữu cơ, nhưng phản ứng Darzens được coi là một trong những thành tựu nổi bật nhất của ông.

Ứng dụng trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên: Phản ứng Darzens đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp toàn phần của nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp, bao gồm các terpenoid, alkaloid và steroid. Khả năng tạo ra các trung gian chiral thông qua các phiên bản bất đối xứng của phản ứng đã làm tăng thêm giá trị của nó trong lĩnh vực này.

Mối liên hệ với phản ứng Reformatsky: Mặc dù khác nhau về cơ chế, phản ứng Darzens có một số điểm tương đồng với phản ứng Reformatsky. Cả hai đều sử dụng các hợp chất organohalogen làm chất khởi đầu và đều dẫn đến sự hình thành các liên kết C-C mới. Tuy nhiên, phản ứng Reformatsky sử dụng kẽm organohalogen trong khi phản ứng Darzens sử dụng α-haloester và base mạnh.

Sự phát triển của các chất xúc tác mới: Nghiên cứu liên tục về phản ứng Darzens đã dẫn đến sự phát triển của các chất xúc tác mới, bao gồm cả các phức kim loại chuyển tiếp và các hợp chất hữu cơ, cho phép điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn và tăng cường tính chọn lọc lập thể.

Ứng dụng tiềm năng trong hóa học vật liệu: α,β-Epoxy ester, sản phẩm của phản ứng Darzens, có tiềm năng ứng dụng trong hóa học vật liệu, ví dụ như trong việc tổng hợp polymer và vật liệu nano. Tính chất phản ứng của vòng epoxide cho phép biến đổi hóa học tiếp theo, mở ra cơ hội cho việc thiết kế các vật liệu mới với các tính chất mong muốn.

Không chỉ giới hạn ở α-haloester: Mặc dù α-haloester là cơ chất phổ biến nhất, phản ứng Darzens cũng có thể được thực hiện với các hợp chất α-halogen khác, chẳng hạn như α-haloketon và α-halonitrile. Sự mở rộng này làm tăng thêm tính linh hoạt của phản ứng và cho phép tổng hợp một loạt các epoxy ester khác nhau.