Cơ chế phản ứng:
Phản ứng Doebner-Miller thường sử dụng hỗn hợp axit Lewis (như $ZnCl_2$, $FeCl_3$) và axit Brønsted (như $HCl$, $H_2SO_4$) làm xúc tác, cùng với một chất oxy hóa nhẹ như $I_2$, hoặc đôi khi không cần chất oxy hóa. Mặc dù không cần thiết, việc thêm một chất oxy hóa có thể cải thiện hiệu suất phản ứng.
Cơ chế tổng quát của phản ứng Doebner-Miller có thể được tóm tắt qua ba bước chính:
- Tạo thành enamin: Anilin phản ứng với hợp chất carbonyl α,β-không no để tạo thành β-arylamino carbonyl. Phản ứng này xảy ra thông qua tấn công nucleophin của nitơ trong anilin vào carbon β của hợp chất carbonyl α,β-không no, sau đó là khử nước.
- Đóng vòng: Phản ứng đóng vòng xảy ra thông qua một phản ứng aldol kiểu Friedel-Crafts nội phân tử. Nhóm amino tấn công nucleophin vào nhóm carbonyl, tạo thành vòng và tạo ra dẫn xuất 1,2-dihydroquinoline.
- Aromat hóa: Dẫn xuất 1,2-dihydroquinoline bị oxy hóa (thường bởi chính hợp chất carbonyl α,β-không no dư hoặc bởi chất oxy hóa được thêm vào) để tạo thành quinoline. Nếu dùng chất oxy hóa riêng, quá trình oxy hóa sẽ hiệu quả hơn, cho hiệu suất cao hơn. Bước này phục hồi tính thơm cho vòng.
Phương trình phản ứng tổng quát
$ArNH_2 + CH_2=CHCH=O \xrightarrow[\text{Axit}]{\text{Xúc tác}} Ar$-$C_9H_6N + H_2O$
Trong đó:
- $ArNH_2$: Anilin được thế hoặc không được thế.
- $CH_2=CHCH=O$: Đại diện cho một hợp chất carbonyl α,β-không no (ví dụ như crotonaldehyde).
- $Ar$-$C_9H_6N$: Quinoline được thế.
Ví dụ:
Phản ứng giữa anilin và crotonaldehyde tạo thành 2-methylquinoline (quinaldine):
$C_6H_5NH_2 + CH_3CH=CHCHO \xrightarrow[H_2SO_4]{ZnCl2} C{10}H_9N + 2H_2O$
(Lưu ý: Phương trình ban đầu thiếu hệ số cân bằng cho nước. Phản ứng tạo ra hai phân tử nước.)
Ưu điểm và nhược điểm
Ưu điểm:
- Phản ứng Doebner-Miller thường tạo ra sản phẩm với hiệu suất tốt.
- Nó sử dụng điều kiện phản ứng nhẹ hơn so với phản ứng Skraup, do đó ít nguy hiểm hơn khi làm việc với các anilin dễ bị oxy hóa. Đặc biệt, phản ứng Skraup sử dụng glycerol, có thể bị mất nước tạo thành acrolein, một hợp chất rất độc hại.
Nhược điểm:
- Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các sản phẩm phụ, đặc biệt là khi sử dụng các anilin được thế. Điều này xảy ra do khả năng tấn công của anilin vào vị trí α hoặc γ của hợp chất carbonyl α,β-không no, dẫn đến sự hình thành các đồng phân quinoline.
- Việc tinh chế sản phẩm mong muốn đôi khi có thể khó khăn do sự hiện diện của các sản phẩm phụ này. Các phương pháp tinh chế như sắc ký cột có thể cần thiết.
Ứng dụng
Phản ứng Doebner-Miller được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để điều chế các dẫn xuất quinoline khác nhau, có ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm, khoa học vật liệu và hóa học phối trí. Cụ thể, quinoline là một khung quan trọng được tìm thấy trong nhiều loại thuốc chống sốt rét, kháng sinh và thuốc chống ung thư.
Các biến thể của phản ứng Doebner-Miller
Một số biến thể của phản ứng Doebner-Miller đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng và cải thiện tính chọn lọc của phản ứng. Ví dụ:
- Phản ứng Beyer: Sử dụng aldehyde thơm và pyruvic acid để tổng hợp quinoline-4-carboxylic acid.
- Phản ứng Combes quinoline: Sử dụng anilin và 1,3-diketone để tạo thành 2,4-disubstituted quinoline.
- Phản ứng Conrad-Limpach: Tổng hợp 4-hydroxyquinoline từ anilin và β-ketoester. Phản ứng này cũng liên quan đến việc hình thành chất trung gian enamin, sau đó là đóng vòng và tautomer hóa để tạo ra sản phẩm 4-hydroxyquinoline.
Điều kiện phản ứng
Điều kiện phản ứng của phản ứng Doebner-Miller có thể thay đổi tùy thuộc vào chất phản ứng cụ thể được sử dụng. Tuy nhiên, một số điều kiện chung bao gồm:
- Dung môi: Các dung môi thường được sử dụng bao gồm ethanol, toluene, hoặc axit axetic. Lựa chọn dung môi có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất phản ứng.
- Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ hồi lưu của dung môi. Nhiệt độ cao hơn có thể thúc đẩy phản ứng nhưng cũng có thể dẫn đến sự hình thành nhiều sản phẩm phụ hơn.
- Thời gian phản ứng: Thời gian phản ứng có thể thay đổi từ vài giờ đến vài ngày, tùy thuộc vào các chất phản ứng và điều kiện phản ứng.
Cơ chế chi tiết
Mặc dù cơ chế được trình bày ở trên là một cái nhìn tổng quan, chi tiết hơn về các bước liên quan đến sự hình thành 1,2-dihydroquinoline và quá trình oxy hóa/khử nước tiếp theo vẫn là chủ đề của các nghiên cứu đang diễn ra. Sự hình thành các sản phẩm phụ cũng bị ảnh hưởng bởi các điều kiện phản ứng và bản chất của các chất thế trên anilin. Vị trí và loại nhóm thế trên anilin có thể ảnh hưởng đến tính phản ứng và tính chọn lọc vùng của phản ứng.
Ví dụ phản ứng với chất oxy hóa
Khi có mặt một chất oxy hóa như $I_2$, quá trình aromatization xảy ra hiệu quả hơn:
$C_6H_5NH_2 + CH_3CH=CHCHO + I_2 \xrightarrow[H_2SO_4]{ZnCl2} C{10}H_9N + 2HI + H_2O$
(Đã điều chỉnh phương trình cho đúng cân bằng.)
So sánh với phản ứng Skraup
Cả phản ứng Doebner-Miller và Skraup đều được sử dụng để tổng hợp quinoline. Tuy nhiên, phản ứng Skraup sử dụng glycerol và một chất oxy hóa mạnh như nitrobenzene, trong khi phản ứng Doebner-Miller sử dụng aldehyde α,β-không no và một chất oxy hóa nhẹ hơn hoặc không cần chất oxy hóa. Phản ứng Doebner-Miller thường được ưa chuộng hơn cho các anilin dễ bị oxy hóa vì điều kiện phản ứng ôn hòa hơn, giảm thiểu các phản ứng phụ không mong muốn. Ngoài ra, phản ứng Doebner-Miller cho phép kiểm soát nhiều hơn đối với vị trí thế trên vòng quinoline, trong khi phản ứng Skraup thường dẫn đến sản phẩm bị thế ở vị trí C2.