Phản ứng Eschenmoser (Eschenmoser Fragmentation)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng diễn ra theo một cơ chế nhiều bước:

1. Tạo thành hydrazone: Tosylhydrazine tấn công nhóm carbonyl của α,β-epoxyketone, tạo thành một tosylhydrazone trung gian. Quá trình này tương tự như phản ứng tạo hydrazone thông thường giữa một ketone và hydrazine.

2. Phân mảnh: Trong điều kiện base, tosylhydrazone trải qua một phản ứng phân mảnh, loại bỏ khí nitơ ($N_2$) và nhóm tosyl, đồng thời tạo thành một carbanion trung gian. Carbanion này không bền và ngay lập tức trải qua sự sắp xếp lại, trong đó vòng epoxide bị mở, hình thành liên kết ba (alkyne) và đẩy nhóm carbonyl ra khỏi phân tử.

3. Tạo thành sản phẩm: Kết quả cuối cùng là sự hình thành một alkyne và một hợp chất carbonyl (thường là aldehyde hoặc ketone). Quá trình phân mảnh này được thúc đẩy bởi sự tạo thành khí nitơ rất bền và sự hình thành liên kết ba.

Phương trình tổng quát

$R_1-C(O)-C(R_2)-C(R_3)(O)-R_4 + CH_3C_6H_4SO_2NHNH_2 \rightarrow R_1-C \equiv C-R_4 + R_2R_3C=O + N_2 + CH_3C_6H_4SO_2H$

Trong đó:

* $R_1$, $R_2$, $R_3$, và $R_4$ là các nhóm thế, có thể là alkyl, aryl, hoặc hydrogen.

Điều kiện phản ứng

Phản ứng Eschenmoser thường được thực hiện trong dung môi aprotic phân cực như tetrahydrofuran (THF) hoặc dimethyl sulfoxide (DMSO), với sự hiện diện của một base như triethylamine ($Et_3N$) hoặc pyridine. Nhiệt độ phản ứng thường là nhiệt độ phòng hoặc hơi cao hơn (đun nóng nhẹ) để thúc đẩy quá trình phân mảnh. Việc sử dụng base là cần thiết để deprotonate tosylhydrazone, khởi đầu cho bước phân mảnh.

Ứng dụng

Phản ứng Eschenmoser là một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các alkyne từ các α,β-epoxyketone. Nó đã được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp nhiều hợp chất tự nhiên và các phân tử phức tạp khác, bao gồm cả các steroid và tecpen. Một ưu điểm của phản ứng này là tính đặc hiệu lập thể cao trong nhiều trường hợp và điều kiện phản ứng tương đối nhẹ, cho phép tổng hợp các phân tử nhạy cảm mà không gây ra sự phân hủy đáng kể.

Ví dụ

Phản ứng của 2,3-epoxycyclohexanone với tosylhydrazine tạo ra cyclohexyne và formaldehyde:

Lưu ý:

Phản ứng Eschenmoser có thể nhạy cảm với các nhóm chức khác có trong phân tử. Cần phải lựa chọn cẩn thận các điều kiện phản ứng để tránh các phản ứng phụ không mong muốn, chẳng hạn như phản ứng với các nhóm carbonyl khác hoặc các nhóm chức nhạy cảm với base.

Đây là một tổng quan cơ bản về phản ứng Eschenmoser. Bạn có thể tìm thêm thông tin chi tiết trong các sách giáo khoa hóa hữu cơ hoặc các bài báo khoa học.

Các biến thể của phản ứng Eschenmoser

Mặc dù phản ứng Eschenmoser cổ điển sử dụng tosylhydrazine, một số biến thể đã được phát triển sử dụng các thuốc thử khác. Ví dụ, hydrazine ($NH_2NH_2$) cũng có thể được sử dụng, mặc dù phản ứng này thường kém hiệu quả hơn và ít chọn lọc hơn. Một biến thể khác sử dụng 1,2-bis(tosylhydrazone) của α-diketone, dẫn đến sự hình thành alkadiyne. Điều này cho thấy khả năng mở rộng của phản ứng để tạo ra các hệ thống alkynes liên hợp.

Hạn chế

Phản ứng Eschenmoser có thể bị hạn chế bởi sự hình thành các sản phẩm phụ, đặc biệt là khi có các nhóm chức nhạy cảm khác trong phân tử. Trong một số trường hợp, phản ứng sắp xếp lại (rearrangement) có thể cạnh tranh với phản ứng phân mảnh, dẫn đến sự hình thành các sản phẩm không mong muốn. Ngoài ra, phản ứng này không hiệu quả với tất cả các α,β-epoxyketone. Ví dụ, các epoxyketone bị cản trở lập thể (sterically hindered) có thể phản ứng chậm hoặc không phản ứng hoàn toàn do khó khăn trong việc tiếp cận của base hoặc trong quá trình phân mảnh.

So sánh với các phản ứng khác

Phản ứng Eschenmoser cung cấp một phương pháp tổng hợp alkyne có tính bổ sung cho các phương pháp khác, chẳng hạn như phản ứng Corey-Fuchs và phản ứng Seyferth-Gilbert. Ưu điểm của phản ứng Eschenmoser là điều kiện phản ứng tương đối nhẹ và tính đặc hiệu (tính chọn lọc) cao trong nhiều trường hợp. Tuy nhiên, nó có thể không phù hợp với tất cả các trường hợp do những hạn chế đã đề cập ở trên. Mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc của chất nền và mục tiêu tổng hợp.

Mở rộng

Nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc mở rộng phạm vi của phản ứng Eschenmoser, bao gồm cả việc phát triển các chất xúc tác và điều kiện phản ứng mới. Các nỗ lực này nhằm mục đích cải thiện hiệu suất của phản ứng, giảm thiểu sự hình thành sản phẩm phụ và mở rộng phạm vi chất nền có thể được sử dụng. Ví dụ, các nghiên cứu đã khám phá việc sử dụng các base khác nhau, các hệ dung môi khác nhau và thậm chí cả các điều kiện không base.

Tài liệu tham khảo

• Eschenmoser, A.; Felix, D.; Ohloff, G. (1967). “Eine neue Fragmentierungsreaktion: Spaltung von α,β-Epoxyketonen mit Tosylhydrazin”. Helv. Chim. Acta. 50: 708–713.
• Shapiro, R. H. (1976). “Alkenes from Tosylhydrazones”. Organic Reactions. 23: 405–507.
• Kürti, L.; Czakó, B. (2005). Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Elsevier Academic Press. pp. 156–157.
• Smith, M. B.; March, J. (2007). March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. John Wiley & Sons.

• Eschenmoser, A.; Felix, D.; Ohloff, G. (1967). “Eine neue Fragmentierungsreaktion: Spaltung von α,β-Epoxyketonen mit Tosylhydrazin”. Helv. Chim. Acta. 50: 708–713.

Câu hỏi và Giải đáp

Ảnh hưởng của các nhóm thế trên vòng thơm của tosylhydrazine đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng Eschenmoser như thế nào?

Trả lời: Các nhóm thế đẩy electron trên vòng thơm của tosylhydrazine làm tăng mật độ electron trên nguyên tử nitơ, làm cho nó trở thành nucleophile mạnh hơn và do đó làm tăng tốc độ phản ứng với α,β-epoxyketon. Ngược lại, các nhóm thế hút electron làm giảm mật độ electron trên nitơ, làm giảm tốc độ phản ứng. Hiệu suất của phản ứng cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các nhóm thế, nhưng ảnh hưởng này phức tạp hơn và phụ thuộc vào các yếu tố khác như bản chất của chất nền và điều kiện phản ứng.

Có thể sử dụng các loại bazơ nào khác ngoài trietylamin và pyridine trong phản ứng Eschenmoser? Ưu và nhược điểm của chúng là gì?

Trả lời: Có thể sử dụng nhiều bazơ khác, bao gồm DBU, DBN, LDA, và các alkoxide. Các bazơ mạnh hơn như LDA có thể thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh hơn, nhưng cũng có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm phụ. Các bazơ yếu hơn như pyridine có thể phù hợp hơn cho các chất nền nhạy cảm với bazơ. Việc lựa chọn bazơ tối ưu phụ thuộc vào chất nền cụ thể và các nhóm chức khác có trong phân tử.

Phản ứng Eschenmoser có thể được áp dụng cho các epoxyketon mạch hở không? Nếu có, có những cân nhắc đặc biệt nào cần lưu ý?

Trả lời: Có, phản ứng Eschenmoser có thể được áp dụng cho cả epoxyketon mạch hở và mạch vòng. Tuy nhiên, đối với các epoxyketon mạch hở, sự quay tự do xung quanh liên kết C-C có thể dẫn đến sự hình thành hỗn hợp đồng phân hình học của alkin sản phẩm. Việc kiểm soát tính lập thể trong những trường hợp này có thể là một thách thức.

Làm thế nào để phân biệt giữa phản ứng Eschenmoser và phản ứng mở vòng epoxide thông thường bằng nucleophile?

Trả lời: Phản ứng Eschenmoser liên quan đến sự phân mảnh của toàn bộ hệ thống epoxyketon, tạo ra alkin và hợp chất carbonyl. Trong khi đó, phản ứng mở vòng epoxide thông thường bằng nucleophile chỉ liên quan đến việc tấn công nucleophile vào epoxide, tạo ra một sản phẩm cộng mở vòng. Sự khác biệt chính nằm ở sự hình thành liên kết ba trong phản ứng Eschenmoser.

Nếu α,β-epoxyketon có một trung tâm chiral, liệu phản ứng Eschenmoser có duy trì cấu hình của trung tâm này không?

Trả lời: Phản ứng Eschenmoser thường không duy trì cấu hình của trung tâm chiral trong α,β-epoxyketon. Quá trình phân mảnh liên quan đến sự hình thành carbanion trung gian, mà thường trải qua sự racemic hóa trước khi hình thành liên kết ba. Tuy nhiên, trong một số trường hợp cụ thể, một số mức độ kiểm soát lập thể có thể đạt được bằng cách lựa chọn cẩn thận các điều kiện phản ứng.