Phản ứng Favorskii (Favorskii rearrangement)

Cơ chế phản ứng:

Mặc dù cơ chế chính xác của phản ứng Favorskii có thể khác nhau tùy thuộc vào chất nền và điều kiện phản ứng, nhưng cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất liên quan đến sự hình thành một cyclopropanon trung gian. Quá trình này diễn ra qua các bước sau:

1. Tạo thành enolat: Base tách proton α với nhóm carbonyl, tạo thành enolat.

$R-CH_2-C(=O)-CH_2-X + B^- \rightarrow R-CH=C(O^-)-CH_2-X + BH$
(X là halogen)

2. Tạo thành cyclopropanon: Ion halogenua (X^–) bị đẩy ra khỏi phân tử, đồng thời enolat tấn công nguyên tử cacbon mang halogen, tạo thành cyclopropanon.

$R-CH=C(O^-)-CH_2-X \rightarrow R-CH-C(=O)-CH_2$ (Vòng cyclopropanon) + $X^-$

3. Mở vòng cyclopropanon: Base tấn công cyclopropanon, mở vòng và tạo thành carbanion. Vị trí tấn công của base phụ thuộc vào cấu trúc của cyclopropanon và điều kiện phản ứng.

$R-CH-C(=O)-CH_2 + B^- \rightarrow R-CH(B)-C(=O)-CH_2^-$

4. Proton hóa: Carbanion nhận proton từ dung môi hoặc từ axit liên hợp của base, tạo thành sản phẩm cuối cùng là axit cacboxylic hoặc dẫn xuất của nó (ví dụ este nếu phản ứng được thực hiện với alkoxide làm base).

$R-CH(B)-C(=O)-CH_2^- + BH \rightarrow R-CH(B)-C(=O)-CH_3 + B^-$

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và hướng của phản ứng Favorskii:

• Cấu trúc của α-haloketon: α-Haloketon mạch hở thường tạo thành axit cacboxylic mạch thẳng hoặc phân nhánh, trong khi α-haloketon vòng tạo thành axit cacboxylic với vòng bị co lại. Vị trí của halogen (α, β,…) cũng ảnh hưởng đến sản phẩm tạo thành. Sự hiện diện của các nhóm thế khác trên α-haloketon cũng có thể ảnh hưởng đến hướng của phản ứng.
• Base được sử dụng: Base mạnh như hydroxit (OH^–), alkoxide (RO^–) và amid (NH₂^–) thường được sử dụng. Loại base có thể ảnh hưởng đến sản phẩm tạo thành. Ví dụ, sử dụng alkoxide làm base có thể dẫn đến sự hình thành este thay vì axit cacboxylic. Nồng độ của base cũng đóng vai trò quan trọng.
• Dung môi: Dung môi phân cực aprotic như DMSO và DMF thường được ưa chuộng vì chúng hòa tan tốt các chất phản ứng và base, đồng thời không tham gia vào phản ứng phụ. Dung môi protic có thể cạnh tranh với α-haloketon trong việc nhận proton từ base, làm giảm hiệu suất phản ứng.

Ứng dụng

Phản ứng Favorskii là một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ để tổng hợp các axit cacboxylic và các dẫn xuất của chúng, đặc biệt là những axit có cấu trúc phức tạp. Nó cũng được sử dụng để co vòng trong các hệ thống vòng, tạo ra các vòng nhỏ hơn.

Ví dụ:

Phản ứng của 2-chlorocyclohexanon với hydroxit tạo thành axit cyclopentanecarboxylic:

$C_5H_8(Cl)C(=O) + OH^- \rightarrow C_5H_9COOH + Cl^-$

(Công thức viết gọn hơn để dễ đọc. $C_5H_8(Cl)C(=O)$ tượng trưng cho 2-chlorocyclohexanon)

Lưu ý về cơ chế

Cơ chế cyclopropanon được trình bày ở trên chỉ là một cơ chế phổ biến và có thể có những cơ chế khác tùy thuộc vào điều kiện phản ứng và cấu trúc của chất nền. Phản ứng cũng có thể xảy ra thông qua một cơ chế bán-benzilic với α,α’-dihaloketon.

Một số biến thể của phản ứng Favorskii

Ngoài cơ chế cyclopropanon cổ điển, còn tồn tại một biến thể khác được gọi là cơ chế “bán-benzilic”. Cơ chế này thường xảy ra với α,α’-dihaloketon. Trong trường hợp này, một carbanion được hình thành ở vị trí α’ sau khi bị deproton bởi base. Carbanion này sau đó tấn công nguyên tử cacbon mang halogen ở vị trí α, dẫn đến sự thay thế nhóm halogen bằng nhóm hydroxyl. Sản phẩm tạo thành là một α-hydroxyketon, sau đó có thể bị sắp xếp lại Favorskii để tạo thành axit cacboxylic.

So sánh phản ứng Favorskii với các phản ứng sắp xếp lại khác

Phản ứng Favorskii có nét tương đồng với một số phản ứng sắp xếp lại khác, chẳng hạn như phản ứng sắp xếp lại Wagner-Meerwein và phản ứng sắp xếp lại pinacol. Tuy nhiên, điểm khác biệt chính là sự co vòng xảy ra trong phản ứng Favorskii với các xeton vòng. Phản ứng Wagner-Meerwein liên quan đến sự chuyển dịch 1,2-alkyl hoặc aryl trong carbocation, trong khi phản ứng pinacol liên quan đến sự chuyển dịch 1,2-alkyl hoặc aryl trong glycol.

Hạn chế của phản ứng Favorskii

• Phản ứng có thể bị cạnh tranh bởi các phản ứng phụ khác, chẳng hạn như phản ứng thế S_N2 hoặc phản ứng loại bỏ E2, đặc biệt khi sử dụng base mạnh.
• Việc tạo thành cyclopropanon trung gian có thể bị cản trở nếu nhóm R quá cồng kềnh.
• Điều kiện phản ứng mạnh (base mạnh) có thể không phù hợp với một số nhóm chức nhạy cảm.

Ví dụ về cơ chế bán-benzilic

Phản ứng của 1,3-dibromo-2-propanon với hydroxit:

$BrCH_2C(=O)CH_2Br + OH^- \rightarrow HOCH_2C(=O)CH_2Br + Br^-$ (Sản phẩm trung gian)

Sau đó, sản phẩm trung gian α-hydroxyketon này có thể trải qua phản ứng Favorskii để tạo thành axit propionic.

Kết luận

Phản ứng Favorskii là một phản ứng sắp xếp lại đa năng và hữu ích trong tổng hợp hữu cơ. Nó cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các axit cacboxylic và các dẫn xuất của chúng, đặc biệt là những axit có cấu trúc phức tạp. Mặc dù có một số hạn chế, nhưng phản ứng Favorskii vẫn là một công cụ quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

• Favorskii, A. E. J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1905, 37, 643.
• Kende, A. S. Org. React. 1960, 11, 261.
• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, 2013.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài hydroxit và alkoxit, còn loại base nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Favorskii và chúng có ảnh hưởng gì đến kết quả phản ứng?

Trả lời: Ngoài hydroxit và alkoxit, các base khác như amid (ví dụ: NaNH2), hydrua (ví dụ: NaH) và thậm chí một số base hữu cơ như DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) cũng có thể được sử dụng. Loại base sử dụng có thể ảnh hưởng đến cơ chế phản ứng (cyclopropanon hoặc bán-benzilic) và do đó ảnh hưởng đến sản phẩm. Ví dụ, base cồng kềnh có thể ưu tiên cơ chế bán-benzilic.

Điều gì xảy ra nếu α-haloketon có nhiều hơn một nguyên tử hydro α? Sản phẩm chính sẽ được hình thành như thế nào?

Trả lời: Nếu α-haloketon có nhiều hơn một nguyên tử hydro α, enolat có thể hình thành ở nhiều vị trí khác nhau. Sản phẩm chính thường được hình thành từ enolat ổn định nhất, thường là enolat được thay thế nhiều hơn. Tuy nhiên, các yếu tố lập thể cũng có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định sản phẩm chính.

Làm thế nào để phân biệt sản phẩm của phản ứng Favorskii với sản phẩm của phản ứng S_N2 khi sử dụng alkoxit làm base?

Trả lời: Khi sử dụng alkoxit làm base, phản ứng S_N2 cạnh tranh có thể xảy ra, dẫn đến sự hình thành ete. Để phân biệt sản phẩm Favorskii (este nếu dùng alkoxit) với sản phẩm S_N2 (ete), có thể sử dụng các phương pháp phân tích phổ như NMR và IR. Este sẽ có tín hiệu đặc trưng của nhóm carbonyl trong phổ IR và NMR, trong khi ete thì không.

Phản ứng Favorskii có thể được áp dụng cho các hợp chất dị vòng chứa nhóm carbonyl không? Cho ví dụ.

Trả lời: Có, phản ứng Favorskii có thể được áp dụng cho các hợp chất dị vòng chứa nhóm carbonyl. Ví dụ, α-halolactone có thể trải qua phản ứng Favorskii để tạo thành lacton với vòng bị co lại.

Điều gì xảy ra trong phản ứng Favorskii nếu α-haloketon là một phần của hệ thống bicyclic?

Trả lời: Trong trường hợp α-haloketon là một phần của hệ thống bicyclic, phản ứng Favorskii có thể dẫn đến sự sắp xếp lại khung cacbon phức tạp hơn. Sản phẩm chính xác sẽ phụ thuộc vào cấu trúc của hệ thống bicyclic và vị trí của halogen. Sự co vòng vẫn có thể xảy ra, dẫn đến một hệ thống vòng mới.