Phản ứng Friedel-Crafts (Friedel-Crafts reaction)

Phản ứng Friedel-Crafts alkyl hóa

Phản ứng này liên quan đến việc gắn một nhóm alkyl vào vòng thơm bằng cách sử dụng alkyl halide và xúc tác axit Lewis như $AlCl_3$, $FeCl_3$ hoặc $BF_3$. Xúc tác axit Lewis sẽ tương tác với alkyl halide, tạo ra cacbocation đóng vai trò là electrophin. Carbocation này sau đó sẽ tấn công vòng thơm, dẫn đến sự thế electrophin thơm. Ví dụ, phản ứng của benzen với methyl chloride ($CH_3Cl$) với sự hiện diện của $AlCl_3$ sẽ tạo ra toluene ($C_6H_5CH_3$). Tuy nhiên, phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts có một số hạn chế, bao gồm sự sắp xếp lại carbocation, alkyl hóa đa lần và khả năng phản ứng của một số vòng thơm bị giảm do sự hiện diện của các nhóm thế hút electron mạnh.

Cơ chế

Cơ chế phản ứng Friedel-Crafts alkyl hóa diễn ra theo ba bước chính:

1. Tạo electrophin: Xúc tác axit Lewis ($AlCl_3$) tương tác với alkyl halide (R-X), tạo ra carbocation ($R^+$) hoạt động như electrophin.
   $R-X + AlCl_3 \rightarrow R^+ + AlCl_4^-$
2. Tấn công electrophin: Carbocation tấn công vòng thơm, tạo ra cation cyclohexadienyl trung gian.
3. Khử proton: Một proton bị loại bỏ khỏi cation cyclohexadienyl trung gian bởi $AlCl_4^-$, tái tạo xúc tác $AlCl_3$ và tạo ra sản phẩm alkyl thơm. Vòng thơm được tái lập.

Ví dụ

Phản ứng giữa benzen và methyl chloride với sự hiện diện của $AlCl_3$ tạo ra toluene.

$C_6H_6 + CH_3Cl \xrightarrow{AlCl_3} C_6H_5CH_3 + HCl$

Hạn chế

• Alkyl hóa đa lần: Sản phẩm alkyl thơm đầu tiên thường phản ứng nhanh hơn benzen, dẫn đến việc gắn nhiều nhóm alkyl lên vòng thơm. Điều này gây khó khăn trong việc kiểm soát mức độ alkyl hóa.
• Sắp xếp lại carbocation: Carbocation có thể sắp xếp lại thành carbocation ổn định hơn, dẫn đến sản phẩm không mong muốn. Ví dụ, sử dụng 1-chloropropane làm tác nhân alkyl hóa có thể tạo ra cả propylbenzen và isopropylbenzen.
• Nhóm khử hoạt hóa: Phản ứng không hiệu quả với các vòng thơm chứa các nhóm khử hoạt hóa mạnh như $-NO_2$, $-CN$, $-COOH$, $-SO_3H$, $-COR$, $-CHO$. Các nhóm này làm giảm mật độ electron của vòng thơm, khiến nó kém phản ứng với electrophin.

Phản ứng Friedel-Crafts acyl hóa

Phản ứng này liên quan đến việc gắn một nhóm acyl (R-C=O) vào vòng thơm sử dụng acyl halide (R-COCl) hoặc anhydride axit $((RCO)_2O)$ và xúc tác axit Lewis như $AlCl_3$. Sản phẩm của phản ứng acyl hóa là một ketone thơm.

Cơ chế

Tương tự như alkyl hóa, nhưng electrophin là ion acylium ($RCO^+$) ổn định hơn carbocation.

1. Tạo ion acylium:
   $RCOCl + AlCl_3 \rightarrow RCO^+ + AlCl_4^-$
2. Tấn công electrophin: Ion acylium tấn công vòng thơm.
3. Khử proton: Một proton bị loại bỏ, tái tạo xúc tác và tạo ra sản phẩm acyl thơm (ketone thơm).

Ví dụ

Phản ứng giữa benzen và acetyl chloride tạo ra acetophenone.

$C_6H_6 + CH_3COCl \xrightarrow{AlCl_3} C_6H_5COCH_3 + HCl$

Ưu điểm so với alkyl hóa

• Không đa acyl hóa: Do nhóm acyl là nhóm khử hoạt hóa, nên nó làm giảm hoạt tính của vòng thơm, ngăn chặn phản ứng acyl hóa tiếp theo.
• Không sắp xếp lại: Ion acylium ổn định hơn carbocation, nên không xảy ra sự sắp xếp lại.

Ảnh hưởng của nhóm thế

Sự hiện diện của các nhóm thế trên vòng benzen ảnh hưởng đáng kể đến khả năng phản ứng và vị trí thế trong phản ứng Friedel-Crafts.

• Nhóm hoạt hóa: Các nhóm hoạt hóa (nhóm cho electron) như $-OH$, $-OR$, $-NH_2$, $-NR_2$ làm tăng hoạt tính của vòng thơm, định hướng thế vào vị trí ortho và para.
• Nhóm khử hoạt hóa: Các nhóm khử hoạt hóa (nhóm hút electron) như $-NO_2$, $-CN$, $-COOH$, $-SO_3H$, $-COR$, $-X$ (halogen) làm giảm hoạt tính của vòng thơm và định hướng thế vào vị trí meta. Một số nhóm khử hoạt hóa mạnh ($-NO_2$, $-CN$, $-COOH$, $-SO_3H$) có thể ngăn cản phản ứng Friedel-Crafts xảy ra hoàn toàn.

Ứng dụng

Phản ứng Friedel-Crafts có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm:

• Tổng hợp các hợp chất thơm thế: Phản ứng này được sử dụng rộng rãi để tổng hợp các hợp chất thơm thế, là tiền chất quan trọng cho nhiều loại sản phẩm khác nhau.
• Sản xuất thuốc nhuộm và dược phẩm: Nhiều loại thuốc nhuộm và dược phẩm chứa các vòng thơm thế được tổng hợp bằng phản ứng Friedel-Crafts.
• Sản xuất chất dẻo và polymer: Một số loại polymer và chất dẻo được tổng hợp bằng cách sử dụng phản ứng Friedel-Crafts.
• Tổng hợp detergent: Phản ứng Friedel-Crafts alkyl hóa được sử dụng trong sản xuất một số loại detergent.

Biến thể

Ngoài alkyl hóa và acyl hóa cổ điển, còn có một số biến thể của phản ứng Friedel-Crafts, bao gồm:

• Phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử: Phản ứng này xảy ra khi cả alkyl halide/acyl halide và vòng thơm nằm trong cùng một phân tử.
• Phản ứng Gattermann-Koch: Phản ứng này cho phép formyl hóa vòng thơm bằng cách sử dụng $CO$, $HCl$ và $AlCl_3$/$CuCl$.
• Phản ứng Fries rearrangement: Chuyển vị Fries là một phản ứng sắp xếp lại aryl este thành hydroxy aryl ketone bằng xúc tác axit Lewis.

• Vollhardt, K. P. C., & Schore, N. E. (2018). Organic chemistry: Structure and function. W. H. Freeman and Company.
• Clayden, J., Greeves, N., Warren, S., & Wothers, P. (2012). Organic chemistry. Oxford University Press.
• McMurry, J. (2016). Organic chemistry. Cengage Learning.
• Carey, F. A., & Giuliano, R. M. (2016). Organic chemistry. McGraw-Hill Education.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phản ứng Friedel-Crafts alkyl hóa lại dễ xảy ra đa alkyl hóa, trong khi acyl hóa thì không?

Trả lời: Trong phản ứng alkyl hóa, sản phẩm alkylbenzen tạo thành có hoạt tính tương đương hoặc thậm chí cao hơn benzen ban đầu do nhóm alkyl là nhóm hoạt hóa yếu. Điều này khiến sản phẩm tiếp tục phản ứng với alkyl halide, dẫn đến đa alkyl hóa. Ngược lại, trong phản ứng acyl hóa, sản phẩm acylbenzen (ketone thơm) có hoạt tính thấp hơn benzen ban đầu do nhóm acyl là nhóm khử hoạt hóa. Do đó, phản ứng acyl hóa tiếp theo khó xảy ra, hạn chế đa acyl hóa.

Ngoài $AlCl_3$, còn những xúc tác Lewis nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Friedel-Crafts và chúng có ưu nhược điểm gì?

Trả lời: Một số xúc tác Lewis khác bao gồm $FeCl_3$, $BF_3$, $ZnCl_2$, $SnCl_4$, và các zeolite. $FeCl_3$ có hoạt tính tương tự $AlCl_3$ nhưng ít bị thủy phân hơn. $BF_3$ thường được sử dụng với các alcohol hoặc ether làm nguồn alkyl. Zeolit là xúc tác rắn, thân thiện với môi trường hơn và có thể tái sử dụng. Tuy nhiên, hoạt tính của chúng có thể thấp hơn so với các xúc tác halide kim loại. Việc lựa chọn xúc tác phụ thuộc vào loại phản ứng, chất phản ứng và các yếu tố kinh tế, môi trường.

Làm thế nào để hạn chế sự sắp xếp lại carbocation trong phản ứng Friedel-Crafts alkyl hóa?

Trả lời: Khó có thể hoàn toàn ngăn chặn sự sắp xếp lại carbocation. Tuy nhiên, có thể giảm thiểu bằng cách: (1) sử dụng alkyl halide tạo ra carbocation bền, ít bị sắp xếp lại (ví dụ, alkyl halide bậc ba); (2) thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp để giảm tốc độ sắp xếp lại; (3) sử dụng xúc tác nhẹ hơn như $ZnCl_2$ hoặc $FeCl_3$. Tuy nhiên, cách tốt nhất để tránh sự sắp xếp lại là sử dụng phản ứng Friedel-Crafts acyl hóa, sau đó khử nhóm carbonyl để thu được alkylbenzen mong muốn.

Tại sao phản ứng Friedel-Crafts không xảy ra với các vòng thơm chứa nhóm nitro ($-NO_2$)?

Trả lời: Nhóm nitro ($-NO_2$) là nhóm khử hoạt hóa mạnh, hút electron mạnh ra khỏi vòng thơm, làm giảm mật độ electron trên vòng. Điều này làm cho vòng thơm trở nên kém nucleophin và không đủ hoạt tính để phản ứng với electrophin yếu sinh ra trong phản ứng Friedel-Crafts.

Cho ví dụ về một ứng dụng cụ thể của phản ứng Friedel-Crafts trong công nghiệp.

Trả lời: Phản ứng Friedel-Crafts được sử dụng trong sản xuất ethylbenzen, một chất trung gian quan trọng trong sản xuất styrene, monomer dùng để sản xuất polystyrene, một loại nhựa phổ biến. Trong phản ứng này, benzen phản ứng với ethylene ($C_2H_4$) với sự có mặt của xúc tác axit Lewis ($AlCl_3$) để tạo thành ethylbenzen:

$C_6H_6 + C_2H_4 \xrightarrow{AlCl_3} C_6H_5CH_2CH_3$