Phản ứng Gabriel (Gabriel Synthesis)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Gabriel sử dụng phthalimide kali ($C_6H_4(CO)_2NK$, thường viết gọn là $PhthNK$) làm tác nhân nucleophile. Phthalimide kali là một nucleophile mạnh, có thể tấn công ankyl halogenua theo cơ chế $S_N2$.

1. Tạo muối imide: Phthalimide ($C_6H_4(CO)_2NH$, viết gọn là $PhthNH$) được xử lý với kali hydroxit ($KOH$) để tạo thành phthalimide kali. Phản ứng này tạo ra một anion imide ($PhthN^-$) được ổn định bởi sự liên hợp với hai nhóm carbonyl.

<p style=”text-align: center;”>$PhthNH + KOH \rightarrow PhthNK + H_2O$

2. Alkyl hóa: Anion imide tấn công ankyl halogenua ($R-X$), thế chỗ halogen và tạo thành N-alkylphthalimide.

<p style=”text-align: center;”>$PhthNK + R-X \rightarrow PhthNR + KX$

3. Thủy phân hoặc Hydrazinolysis: Sản phẩm N-alkylphthalimide được giải phóng khỏi nhóm phthalimide để tạo thành amine bậc một. Có hai phương pháp chính thường được sử dụng:
   • Thủy phân: Sử dụng môi trường bazơ mạnh (ví dụ: $NaOH$, đun nóng) hoặc axit mạnh (ví dụ: $HCl$, đun nóng). Tuy nhiên, phương pháp thủy phân thường đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt và có thể tạo ra sản phẩm phụ.
   • Hydrazinolysis: Sử dụng hydrazine ($N_2H_4$) trong dung môi ethanol, đun nóng. Đây là phương pháp hiệu quả và nhẹ nhàng hơn so với thủy phân. Phản ứng này tạo ra amin bậc một mong muốn và 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, một sản phẩm phụ kết tủa dễ dàng loại bỏ.

   <p style=”text-align: center;”>$PhthNR + N_2H_4 \rightarrow RNH_2 + C_6H_4(CO)_2N_2H_2$ (2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione)

Ưu điểm của phản ứng Gabriel

• Chọn lọc cao: Phản ứng tạo ra amin bậc một một cách chọn lọc, tránh được sự hình thành các amin bậc cao hơn (bậc hai và bậc ba).
• Điều kiện phản ứng tương đối nhẹ nhàng: So với một số phương pháp tổng hợp amin khác, phản ứng Gabriel thường diễn ra trong điều kiện nhẹ nhàng hơn (đặc biệt khi sử dụng phương pháp hydrazinolysis).
• Phạm vi ứng dụng rộng: Phản ứng có thể được sử dụng với nhiều loại ankyl halogenua, bao gồm cả ankyl halogenua bậc một, bậc hai và allyl halogenua.

Hạn chế của phản ứng Gabriel

• Ankyl halogenua bậc ba: Ankyl halogenua bậc ba thường không phản ứng hiệu quả do sự cản trở không gian lớn, ưu tiên cơ chế tách loại ($E2$) hơn là thế ($S_N2$).
• Halogenua aryl và vinyl: Halogenua aryl và vinyl cũng không phù hợp với phản ứng Gabriel do liên kết C-X trong các hợp chất này kém phân cực và bền hơn so với ankyl halogenua, làm giảm khả năng phản ứng thế nucleophile.

Tóm lại, phản ứng Gabriel là một phương pháp hữu ích và hiệu quả để tổng hợp amin bậc một từ ankyl halogenua với độ chọn lọc cao. Mặc dù có một số hạn chế, phản ứng này vẫn là một công cụ quan trọng trong hóa học hữu cơ.

Ví dụ phản ứng Gabriel

Tổng hợp butylamine ($CH_3CH_2CH_2CH_2NH_2$) từ butyl bromua ($CH_3CH_2CH_2CH_2Br$):

1. Phthalimide ($C_6H_4(CO)_2NH$) phản ứng với $KOH$ để tạo thành phthalimide kali ($C_6H_4(CO)_2NK$).
2. Phthalimide kali phản ứng với butyl bromua tạo thành N-butylphthalimide ($C_6H_4(CO)_2NCH_2CH_2CH_2CH_3$).
3. N-butylphthalimide phản ứng với hydrazine ($N_2H_4$) tạo thành butylamine ($CH_3CH_2CH_2CH_2NH_2$) và 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione.

Các biến thể của phản ứng Gabriel

Phản ứng Gabriel cổ điển có một số hạn chế, đặc biệt là điều kiện phản ứng khắc nghiệt cần thiết cho bước thủy phân. Do đó, một số biến thể đã được phát triển để cải thiện hiệu quả và phạm vi ứng dụng của phản ứng. Một số biến thể phổ biến bao gồm:

• Sử dụng các bazơ khác: Thay vì $KOH$, các bazơ khác như $NaH$ hoặc $K_2CO_3$ có thể được sử dụng để tạo thành phthalimide kali.
• Sử dụng các dung môi khác: Các dung môi phân cực aprotic như DMF hoặc DMSO có thể được sử dụng để tăng tốc độ phản ứng.
• Sử dụng các tác nhân hydrazinolysis khác: Hydrazine khan thường được ưu tiên sử dụng, nhưng hydrazine hydrate cũng có thể được sử dụng. Các tác nhân khác như methylhydrazine ít phổ biến hơn.
• Biến thể Ing-Manske: Phương pháp Ing-Manske sử dụng hỗn hợp acid clohydric ($HCl$) đậm đặc và đun nóng trong ethanol để thủy phân N-alkylphthalimide. Thao tác này giúp thủy phân ở nhiệt độ thấp và giảm nguy cơ tạo sản phẩm phụ. Quan trọng hơn, phản ứng diễn ra mà không có sự tham gia của amine.

Ứng dụng của phản ứng Gabriel

Phản ứng Gabriel được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để điều chế amin bậc một, là các khối xây dựng quan trọng cho nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau, bao gồm:

• Dược phẩm: Nhiều loại dược phẩm chứa các nhóm amin bậc một, và phản ứng Gabriel có thể được sử dụng để tổng hợp các chất trung gian quan trọng cho việc sản xuất các loại thuốc này.
• Nông dược: Một số loại thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ chứa các nhóm amin bậc một, và phản ứng Gabriel có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất này.
• Polyme: Amin bậc một có thể được sử dụng làm monome trong tổng hợp polyme, và phản ứng Gabriel có thể được sử dụng để điều chế các monome này.
• Chất hoạt động bề mặt: Một số chất hoạt động bề mặt chứa các nhóm amin bậc một, và phản ứng Gabriel có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất này.
• Thuốc nhuộm và các hợp chất khác: Phản ứng cũng được ứng dụng để tổng hợp nhiều loại thuốc nhuộm, chất màu, và các hóa chất tinh khiết khác.

• W. W. L. Lee, “Gabriel Synthesis”, Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, John Wiley & Sons, Inc., 2010.
• J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, and P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, 2001.
• L. G. Wade, Jr., Organic Chemistry, Pearson Education, 2017.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phản ứng Gabriel lại ưu tiên tạo ra amin bậc một mà không phải amin bậc hai hoặc bậc ba, mặc dù anion phthalimide có thể phản ứng tiếp với sản phẩm N-alkylphthalimide?

Trả lời: Sau khi anion phthalimide ($PhthN^-$) phản ứng với ankyl halogenua ($R-X$) tạo thành N-alkylphthalimide ($PhthNR$), nguyên tử nitơ trong sản phẩm trở nên kém nucleophile hơn do ảnh hưởng hút electron của hai nhóm carbonyl. Điều này làm giảm khả năng phản ứng tiếp với một phân tử ankyl halogenua khác, do đó hạn chế sự hình thành amin bậc hai hoặc bậc ba.

Ngoài $KOH$, còn có thể sử dụng bazơ nào khác trong phản ứng Gabriel? Ưu và nhược điểm của việc sử dụng các bazơ khác nhau là gì?

Trả lời: Một số bazơ khác có thể được sử dụng trong phản ứng Gabriel bao gồm $NaH$, $K_2CO_3$, và $Cs_2CO_3$. $NaH$ là một bazơ rất mạnh, có thể tăng tốc độ phản ứng nhưng cũng có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn. $K_2CO_3$ và $Cs_2CO_3$ là các bazơ yếu hơn, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn, nhưng tốc độ phản ứng có thể chậm hơn. Việc lựa chọn bazơ phụ thuộc vào tính chất của ankyl halogenua và các yêu cầu cụ thể của phản ứng.

Tại sao ankyl halogenua bậc ba và halogenua aryl không phản ứng hiệu quả trong phản ứng Gabriel?

Trả lời: Ankyl halogenua bậc ba không phản ứng hiệu quả do sự cản trở không gian lớn xung quanh nguyên tử cacbon mang halogen, gây khó khăn cho phản ứng $S_N2$ với anion phthalimide. Halogenua aryl không phản ứng vì liên kết cacbon-halogen trong vòng thơm có tính chất của liên kết đôi, rất bền và khó bị phá vỡ trong phản ứng $S_N2$.

So sánh ưu và nhược điểm của thủy phân và hydrazinolysis trong bước cuối cùng của phản ứng Gabriel.

Trả lời: Thủy phân N-alkylphthalimide đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt (axit hoặc bazơ mạnh, nhiệt độ cao) và có thể dẫn đến sự phân hủy sản phẩm. Hydrazinolysis diễn ra trong điều kiện nhẹ nhàng hơn, hiệu suất cao hơn và sản phẩm phụ dễ dàng loại bỏ. Do đó, hydrazinolysis thường được ưa chuộng hơn thủy phân.

Ứng dụng của phản ứng Gabriel trong tổng hợp các hợp chất phức tạp như thế nào? Cho một ví dụ cụ thể.

Trả lời: Phản ứng Gabriel được sử dụng để tổng hợp các amin bậc một, là các khối xây dựng quan trọng trong nhiều hợp chất hữu cơ phức tạp, bao gồm dược phẩm, nông dược, và vật liệu. Ví dụ, trong tổng hợp thuốc Gabapentin (chống co giật), một bước quan trọng liên quan đến việc sử dụng phản ứng Gabriel để tạo ra một amin bậc một, sau đó được chuyển đổi thành Gabapentin thông qua các bước tiếp theo.