Phản ứng ghép cặp Hiyama (Hiyama Coupling)

5

Cơ chế phản ứng

Phản ứng ghép cặp Hiyama thường được thực hiện với xúc tác paladi(0) và một chất hoạt hóa fluoride. Chất hoạt hóa fluoride đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển đổi organosilan thành chất trung gian organosilicate phản ứng mạnh hơn. Cơ chế chung của phản ứng được trình bày dưới đây:

1. Giai đoạn oxy hóa: Paladi(0) ($Pd(0)$) bị oxy hóa bởi halide hữu cơ ($R”-X$) để tạo thành phức chất paladi(II) ($R”-Pd(II)-X$). Quá trình này được gọi là sự chèn oxy hóa (oxidative addition), trong đó paladi chèn vào liên kết $R”-X$.
2. Trao đổi transmetalation: Chất hoạt hóa fluoride (ví dụ: $F^-$) phản ứng với organosilan ($R-SiR’_3$) để tạo thành chất trung gian organosilicate ($R-Si(R’)_3F^-$), sau đó phản ứng với phức chất paladi(II) để tạo thành ($R-Pd(II)-R”$). Giai đoạn này còn được gọi là transmetalation (chuyển kim loại).
3. Loại bỏ khử: Phức chất paladi(II) ($R-Pd(II)-R”$) trải qua loại bỏ khử (reductive elimination) để tạo thành sản phẩm ghép cặp ($R-R”$) và tái sinh xúc tác paladi(0) ($Pd(0)$). Đây là bước cuối cùng của chu trình xúc tác.

Phương trình phản ứng tổng quát:

$R-SiR’_3 + R”-X \xrightarrow[F^-]{Pd(0)} R-R” + XSiR’_3$

Trong đó:

• $R$ và $R”$: Nhóm hữu cơ (aryl, alkenyl, alkyl).
• $R’$: Nhóm alkyl (thường là methyl hoặc ethyl).
• $X$: Halogen (I, Br, Cl) hoặc nhóm thế tốt như triflate (OTf).

Ưu điểm của phản ứng ghép cặp Hiyama:

• Tính ổn định của organosilan: Organosilan tương đối ổn định với không khí và nước, dễ dàng điều chế và lưu trữ.
• Tính dung nạp nhóm chức tốt: Phản ứng có thể dung nạp được nhiều nhóm chức khác nhau, chẳng hạn như este, nitrile, ketone, và aldehyde.
• Độ độc hại thấp: Organosilan ít độc hại hơn so với các hợp chất organometallic khác được sử dụng trong các phản ứng ghép cặp chéo, chẳng hạn như organostannanes và organomercurials.
• Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ cao vừa phải.

Nhược điểm:

• Cần chất hoạt hóa fluoride: Việc sử dụng chất hoạt hóa fluoride đôi khi có thể gây khó khăn cho một số nhóm chức nhạy cảm với base.
• Hoạt tính của organosilan thấp: Organosilan ít phản ứng hơn so với các hợp chất organometallic khác, đôi khi cần sử dụng các điều kiện phản ứng mạnh hơn hoặc các xúc tác đặc biệt.

Ứng dụng

Phản ứng ghép cặp Hiyama được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp các phân tử phức tạp như sản phẩm tự nhiên và dược phẩm.

Ví dụ:

Phản ứng giữa phenyltrimethylsilan ($C_6H_5Si(CH_3)_3$) và 4-iodoanisole ($C_6H_4OCH_3I$) trong điều kiện có xúc tác paladi và TBAF (tetra-n-butylammonium fluoride) sẽ tạo thành 4-methoxybiphenyl.

$C_6H_5Si(CH_3)_3 + C_6H_4OCH_3I \xrightarrow[TBAF]{Pd(0)} C_6H_5-C_6H_4OCH_3 + ISi(CH_3)_3$

Các biến thể của phản ứng ghép cặp Hiyama

Để khắc phục nhược điểm của phản ứng Hiyama truyền thống, một số biến thể đã được phát triển, bao gồm:

• Sử dụng các chất hoạt hóa fluoride khác: Ngoài fluoride vô cơ, các chất hoạt hóa fluoride khác như TBAF (tetra-n-butylammonium fluoride), TASF (tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate) và CsF (cesium fluoride) cũng được sử dụng. Mỗi loại có ưu nhược điểm riêng về độ hoạt động, độ chọn lọc và khả năng tương thích với các nhóm chức.
• Phản ứng Hiyama xúc tác bằng fluoride không có kim loại chuyển tiếp: Một số hệ xúc tác không sử dụng kim loại chuyển tiếp, chẳng hạn như các base mạnh, cũng đã được phát triển để thực hiện phản ứng ghép cặp Hiyama. Điều này giúp tránh được việc sử dụng kim loại đắt tiền và có thể độc hại.
• Phản ứng Hiyama xúc tác đồng: Các muối đồng cũng đã được chứng minh là xúc tác hiệu quả cho phản ứng ghép cặp Hiyama, đặc biệt là trong các phản ứng ghép cặp với aryl và alkenyl halide. Phản ứng xúc tác đồng thường có giá thành rẻ hơn so với paladi.
• Phản ứng Hiyama với các organosilan khác: Ngoài các organosilan alkyl, các organosilan khác như alkenyl-, aryl-, và alkynylsilan cũng có thể được sử dụng trong phản ứng ghép cặp Hiyama, mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng.

Lựa chọn điều kiện phản ứng

Việc lựa chọn điều kiện phản ứng tối ưu cho phản ứng ghép cặp Hiyama phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm bản chất của các chất phản ứng, xúc tác và chất hoạt hóa. Một số yếu tố cần xem xét bao gồm:

• Lựa chọn xúc tác paladi: Các phức chất paladi khác nhau có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. $Pd(PPh_3)_4$ (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) và $Pd_2(dba)_3$ (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)) là những xúc tác thường được sử dụng, nhưng còn nhiều lựa chọn khác như các phức chất chứa ligand phosphine hoặc N-heterocyclic carbene (NHC).
• Lựa chọn chất hoạt hóa fluoride: Lựa chọn chất hoạt hóa fluoride phụ thuộc vào độ nhạy cảm của các nhóm chức có trong chất nền. TBAF thường được sử dụng, nhưng các lựa chọn khác như TASF và CsF có thể phù hợp hơn trong một số trường hợp.
• Dung môi: Các dung môi phân cực aprotic như THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamide) và dioxane thường được sử dụng. Việc lựa chọn dung môi có thể ảnh hưởng đến độ hòa tan của các chất phản ứng và tốc độ phản ứng.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng thường nằm trong khoảng từ nhiệt độ phòng đến nhiệt độ sôi của dung môi. Nhiệt độ cao hơn thường thúc đẩy phản ứng nhanh hơn, nhưng có thể làm giảm độ chọn lọc.

So sánh với các phản ứng ghép cặp khác

Phản ứng ghép cặp Hiyama có một số ưu điểm so với các phản ứng ghép cặp chéo khác như phản ứng Suzuki, Stille và Negishi. Tuy nhiên, nó cũng có nhược điểm là hoạt tính thấp hơn của organosilan. Việc lựa chọn phương pháp ghép cặp phù hợp phụ thuộc vào các chất nền cụ thể và điều kiện phản ứng.

 

Báo cáo nội dung bị lỗi