Phản ứng Grignard (Grignard reaction)

1. Thuốc thử Grignard

Thuốc thử Grignard là hợp chất cơ kim có công thức chung RMgX, trong đó:

• R là gốc alkyl hoặc aryl (ví dụ: $CH_3$, $C_2H_5$, $C_6H_5$).
• X là halogen (Cl, Br, I).

Thuốc thử Grignard được điều chế bằng phản ứng giữa một halogenua alkyl hoặc aryl với ma-giê kim loại trong dung môi ether khan (ví dụ: diethyl ether, THF). Sự hiện diện của ether là rất cần thiết cho sự hình thành và ổn định của thuốc thử Grignard, vì các nguyên tử oxy trong ether sẽ phối trí với nguyên tử ma-giê, giúp ổn định hợp chất này.

$R-X + Mg \xrightarrow{\text{ether khan}} R-Mg-X$

2. Cơ chế phản ứng

Liên kết cacbon-ma-giê trong thuốc thử Grignard có tính phân cực cao, với cacbon mang một phần điện tích âm. Điều này làm cho cacbon trở thành một nucleophin mạnh, có thể tấn công cacbon mang một phần điện tích dương trong nhóm carbonyl.

Phản ứng Grignard với aldehyde hoặc ketone diễn ra theo hai bước:

• Bước 1: Nucleophin cacbon trong thuốc thử Grignard tấn công cacbon carbonyl, đồng thời electron của liên kết đôi C=O chuyển sang nguyên tử oxy, tạo thành một alkoxit trung gian.
• Bước 2: Alkoxit trung gian được proton hóa (thường bằng nước hoặc axit loãng) để tạo thành ancol.

Ví dụ: Phản ứng giữa methylmagnesium bromide ($CH_3MgBr$) với formaldehyde ($HCHO$) tạo ra ethanol.

$CH_3MgBr + HCHO \rightarrow CH_3CH_2OMgBr \xrightarrow{H_3O^+} CH_3CH_2OH + MgBr(OH)$

3. Ứng dụng

Phản ứng Grignard được sử dụng rộng rãi để tổng hợp nhiều loại hợp chất hữu cơ, bao gồm:

• Ancol: Phản ứng với aldehyde, ketone, ester, và epoxide. Phản ứng với formaldehyde tạo ancol bậc 1, với aldehyde khác tạo ancol bậc 2, và với ketone tạo ancol bậc 3.
• Axit cacboxylic: Phản ứng với $CO_2$. Sau khi phản ứng với $CO_2$, sản phẩm tạo thành sẽ là muối carboxylate của ma-giê, sau đó được thủy phân bằng axit loãng để tạo thành axit cacboxylic.
• Ketone: Phản ứng với nitrile. Tương tự như phản ứng với $CO_2$, sản phẩm ban đầu là muối imin của ma-giê, sau đó được thủy phân để tạo thành ketone.

4. Lưu ý

Khi làm việc với thuốc thử Grignard, cần lưu ý những điểm sau:

• Độ ẩm: Thuốc thử Grignard rất nhạy với độ ẩm và phản ứng mạnh với nước, do đó phản ứng phải được thực hiện trong điều kiện khan. Cần sử dụng dụng cụ thủy tinh khô và dung môi khan để tránh phản ứng phụ với nước.
• Các nhóm chức khác: Thuốc thử Grignard cũng có thể phản ứng với các nhóm chức khác như -OH, -NH$_2$, -SH, do đó cần phải bảo vệ các nhóm chức này nếu có trong phân tử. Việc bảo vệ nhóm chức giúp tránh phản ứng không mong muốn xảy ra ở các vị trí này.

Tóm lại: Phản ứng Grignard là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép hình thành liên kết C-C một cách hiệu quả và linh hoạt. Việc hiểu rõ cơ chế và điều kiện phản ứng là rất quan trọng để áp dụng thành công phản ứng này trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp.

5. Phản ứng với các hợp chất carbonyl khác

Ngoài aldehyde và ketone, thuốc thử Grignard cũng phản ứng với các hợp chất carbonyl khác như ester và $CO_2$.

• Phản ứng với ester: Phản ứng Grignard với ester tạo thành ancol bậc ba. Phản ứng này diễn ra qua hai lần cộng nucleophin của thuốc thử Grignard. Ester ban đầu phản ứng với một phân tử thuốc thử Grignard để tạo thành một ketone trung gian. Ketone này tiếp tục phản ứng với một phân tử thuốc thử Grignard thứ hai để tạo thành alkoxit, sau đó được proton hóa để tạo thành ancol bậc ba.

Ví dụ:

$RCOOR’ + 2RMgX \rightarrow R_3COMgX \xrightarrow{H_3O^+} R_3COH + MgX(OH)$

• Phản ứng với $CO_2$: Phản ứng Grignard với $CO_2$ tạo thành axit cacboxylic. Thuốc thử Grignard tấn công cacbon trong $CO_2$, tạo thành carboxylate trung gian, sau đó được proton hóa để tạo thành axit cacboxylic.

$RMgX + CO_2 \rightarrow RCOOMgX \xrightarrow{H_3O^+} RCOOH + MgX(OH)$

6. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng Grignard:

• Bản chất của halogen: Thuốc thử Grignard với I phản ứng nhanh hơn Br, nhanh hơn Cl.
• Bản chất của gốc R: Gốc alkyl phản ứng nhanh hơn gốc aryl.
• Dung môi: Dung môi ether khan là cần thiết cho phản ứng. Các dung môi protic (như nước hoặc ancol) sẽ phá hủy thuốc thử Grignard.
• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp hơn để kiểm soát tốc độ phản ứng.

7. Một số ví dụ về ứng dụng của phản ứng Grignard

• Tổng hợp butan-2-ol từ acetaldehyde và ethylmagnesium bromide:

$CH_3CHO + CH_3CH_2MgBr \rightarrow CH_3CH(OMgBr)CH_2CH_3 \xrightarrow{H_3O^+} CH_3CH(OH)CH_2CH_3$

• Tổng hợp axit benzoic từ phenylmagnesium bromide và $CO_2$:

$C_6H_5MgBr + CO_2 \rightarrow C_6H_5COOMgX \xrightarrow{H_3O^+} C_6H_5COOH$

• Tổng hợp triphenylmethanol từ methyl benzoate và phenylmagnesium bromide:

$C_6H_5COOCH_3 + 2C_6H_5MgBr \rightarrow (C_6H_5)_3COMgBr \xrightarrow{H_3O^+} (C_6H_5)_3COH$

• Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry. Oxford University Press, 2001.
• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function. W. H. Freeman, 2016.
• McMurry, J. Organic Chemistry. Cengage Learning, 2018.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao dung môi ether khan lại quan trọng trong phản ứng Grignard?

Trả lời: Dung môi ether khan đóng vai trò quan trọng trong phản ứng Grignard vì hai lý do chính. Thứ nhất, ether tạo phức với thuốc thử Grignard, giúp ổn định thuốc thử này bằng cách phối trí với nguyên tử Mg. Phức chất này giúp tăng cường tính nucleophin của cacbon trong thuốc thử Grignard. Thứ hai, ether khan không chứa nước, ngăn chặn phản ứng của thuốc thử Grignard với nước, phản ứng phụ không mong muốn tạo ra alkane (RH) và Mg(OH)X.

Ngoài aldehyde và ketone, thuốc thử Grignard còn phản ứng với những hợp chất nào khác? Cho ví dụ.

Trả lời: Thuốc thử Grignard có thể phản ứng với nhiều loại hợp chất khác, bao gồm ester, $CO_2$, epoxide, nitrile, và các hợp chất chứa nhóm -S-S-. Ví dụ, phản ứng với $CO_2$ tạo thành axit cacboxylic: $RMgX + CO_2 \rightarrow RCOOMgX \xrightarrow{H_3O^+} RCOOH$. Phản ứng với epoxide tạo thành ancol: $RMgX + C_2H_4O \rightarrow RCH_2CH_2OMgX \xrightarrow{H_3O^+} RCH_2CH_2OH$.

Cơ chế phản ứng của Grignard với ester khác với aldehyde và ketone như thế nào?

Trả lời: Phản ứng Grignard với aldehyde và ketone là phản ứng cộng 1,2 đơn giản, trong khi phản ứng với ester phức tạp hơn, trải qua hai bước cộng nucleophin. Đầu tiên, thuốc thử Grignard tấn công nhóm carbonyl của ester, tạo thành ketone trung gian. Sau đó, ketone này phản ứng với một phân tử thuốc thử Grignard khác, tạo thành alkoxit, cuối cùng được proton hóa thành ancol bậc ba.

Điều gì xảy ra nếu thuốc thử Grignard phản ứng với nước? Viết phương trình phản ứng.

Trả lời: Nếu thuốc thử Grignard tiếp xúc với nước, nó sẽ bị phân hủy tạo thành alkane tương ứng và hydroxide ma-giê halogenua. Phương trình phản ứng như sau: $RMgX + H_2O \rightarrow RH + Mg(OH)X$.

Làm thế nào để tăng hiệu suất phản ứng Grignard?

Trả lời: Có nhiều cách để tăng hiệu suất phản ứng Grignard. Một số biện pháp quan trọng bao gồm: đảm bảo điều kiện khan tuyệt đối bằng cách sử dụng dung môi và thiết bị khô, sử dụng ma-giê mới và hoạt động tốt, kiểm soát nhiệt độ phản ứng một cách cẩn thận, và sử dụng lượng dư thuốc thử Grignard trong một số trường hợp. Ngoài ra, việc kích hoạt ma-giê bằng $I_2$ hoặc 1,2-dibromoethane cũng có thể giúp khởi động phản ứng.