Phản ứng Hantzsch (Hantzsch Synthesis)

Phản ứng Hantzsch, hay tổng hợp Hantzsch, là một phản ứng hóa học đa thành phần dùng để tổng hợp các dẫn xuất dihydropyridine được thế. Phản ứng này được đặt theo tên nhà hóa học người Đức Arthur Hantzsch, người đã mô tả nó lần đầu tiên vào năm 1882.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Hantzsch điển hình bao gồm sự ngưng tụ của một aldehyde (như $RCHO$), hai đương lượng của một β-ketoester (như $R’COCH_2COOR”$) và một nguồn nitơ như amoniac ($NH_3$) hoặc amoni axetat ($CH_3COONH_4$). Phản ứng diễn ra theo một cơ chế nhiều bước:

Hình thành enamin: β-ketoester phản ứng với amoniac (hoặc amoni axetat) để tạo thành enamin. Phản ứng này là một phản ứng ngưng tụ, loại bỏ một phân tử nước: $R’COCH_2COOR” + NH_3 \rightarrow R’C(NH_2)=CHCOOR” + H_2O$

Phản ứng Knoevenagel: Đồng thời, aldehyde phản ứng với một phân tử β-ketoester khác trong phản ứng ngưng tụ Knoevenagel để tạo thành một hợp chất α,β-không no carbonyl. Phản ứng này cũng loại bỏ một phân tử nước: $RCHO + R’COCH_2COOR” \rightarrow RCH=C(COR’)COOR” + H_2O$

Phản ứng Michael: Enamin sau đó tấn công hợp chất α,β-không no carbonyl trong một phản ứng cộng Michael, tạo thành một sản phẩm trung gian.

Đóng vòng và oxy hóa: Sản phẩm trung gian của phản ứng Michael trải qua quá trình đóng vòng nội phân tử và sau đó oxy hóa (thường bằng oxy không khí hoặc các chất oxy hóa khác như HNO₃) để tạo thành dẫn xuất 1,4-dihydropyridine được thế. Quá trình đóng vòng thường liên quan đến sự tấn công của nhóm amin vào nhóm carbonyl, sau đó loại nước.

Công thức tổng quát

Phản ứng tổng quát có thể được biểu diễn như sau:

$2 \ R’COCH_2COOR” + RCHO + NH_3 \rightarrow$ 1,4-dihydropyridine (thế) $+ 3H_2O$

(Lưu ý: Đã sửa lại công thức tổng quát cho đúng, phản ứng tạo ra 3 phân tử nước chứ không phải 2)

Ứng dụng

Phản ứng Hantzsch có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc điều chế:

Các hợp chất dihydropyridine: Đây là một nhóm hợp chất dị vòng quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học. Ví dụ, nifedipine, nicardipine và amlodipine là các thuốc chẹn kênh calci được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực, đều được tổng hợp bằng phương pháp biến đổi của phản ứng Hantzsch. Các dihydropyridine này có tác dụng giãn mạch, làm giảm huyết áp và giảm tải cho tim.
Các chất trung gian tổng hợp: Các dihydropyridine được tổng hợp từ phản ứng Hantzsch có thể được sử dụng làm chất trung gian để tổng hợp các hợp chất dị vòng khác, ví dụ như pyridine, thông qua các phản ứng oxy hóa.
Hóa học phối trí: Các dẫn xuất dihydropyridine có thể hoạt động như phối tử trong hóa học phối trí, tạo thành các phức chất với các ion kim loại.

Ưu điểm của phản ứng Hantzsch

Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ hơi cao, trong dung môi protic như ethanol hoặc acetic acid.
Dễ thực hiện: Quy trình thực nghiệm tương đối đơn giản, các chất phản ứng dễ kiếm.
Hiệu suất khá tốt: Thường cho hiệu suất từ trung bình đến cao.
Đa dạng sản phẩm: Phản ứng có thể được sử dụng để tổng hợp một loạt các dẫn xuất dihydropyridine được thế bằng cách thay đổi aldehyde, β-ketoester và nguồn nitơ. Điều này cho phép tạo ra thư viện các hợp chất có cấu trúc đa dạng để sàng lọc hoạt tính sinh học.

Nhược điểm

Hiệu suất đôi khi thấp: Đặc biệt là với các aldehyde dễ bay hơi hoặc các β-ketoester cồng kềnh, do sự bay hơi của aldehyde hoặc do các nhóm thế lớn gây cản trở không gian, làm giảm khả năng phản ứng.
Khó khăn trong việc tinh chế: Sản phẩm đôi khi khó tinh chế do sự hình thành của các sản phẩm phụ, đặc biệt là khi sử dụng các điều kiện phản ứng không tối ưu. Các sản phẩm phụ này có thể bao gồm các oligomer hoặc các sản phẩm của các phản ứng cạnh tranh khác.

Tóm lại, phản ứng Hantzsch là một phương pháp tổng hợp dihydropyridine hiệu quả và linh hoạt, có nhiều ứng dụng trong hóa học hữu cơ và y học. Mặc dù có một số hạn chế, nhưng những cải tiến liên tục trong các biến thể của phản ứng đã giúp khắc phục phần lớn các nhược điểm này.

Biến thể của phản ứng Hantzsch

Qua thời gian, nhiều biến thể của phản ứng Hantzsch đã được phát triển để cải thiện hiệu suất, mở rộng phạm vi chất nền và tăng tính chọn lọc lập thể. Một số biến thể đáng chú ý bao gồm:

Sử dụng xúc tác: Các axit Lewis như $ZnCl_2$, $InCl_3$, $Yb(OTf)_3$, và các axit Brønsted như axit axetic, axit p-toluenesulfonic đã được sử dụng làm xúc tác để tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất. Các xúc tác này giúp hoạt hóa các chất phản ứng và làm giảm năng lượng hoạt hóa của các bước trong cơ chế phản ứng.
Phản ứng một nồi (one-pot): Tất cả các chất phản ứng được trộn lẫn trong một bình phản ứng duy nhất, đơn giản hóa quy trình thực nghiệm và giảm thiểu sự mất mát sản phẩm trong quá trình chuyển đổi giữa các bước.
Phương pháp vi sóng: Sử dụng bức xạ vi sóng có thể rút ngắn đáng kể thời gian phản ứng (từ vài giờ xuống còn vài phút) và tăng hiệu suất, do vi sóng cung cấp năng lượng trực tiếp và đồng đều cho các phân tử chất phản ứng.
Tổng hợp bất đối xứng (enantioselective): Các phương pháp tổng hợp bất đối xứng đã được phát triển để tổng hợp các dihydropyridine quang hoạt. Các phương pháp này thường sử dụng các xúc tác chiral, như các phức của kim loại chuyển tiếp với các ligand chiral, hoặc các chất xúc tác cơ kim (organocatalyst) chiral.
Sử dụng các nguồn nitơ khác: Ngoài amoniac và amoni axetat, các nguồn nitơ khác như urê, thiourê và amin cũng đã được sử dụng, cho phép tổng hợp các dihydropyridine với các nhóm thế khác nhau ở vị trí 1.
Sử dụng dung môi xanh: Các dung môi thân thiện với môi trường như nước, ethanol, hoặc ionic liquids cũng đã được áp dụng trong phản ứng này để giảm thiểu tác động đến môi trường.

Cơ chế chi tiết hơn (với ví dụ)

Để minh họa rõ hơn, ta xét phản ứng giữa benzaldehyde ($C_6H_5CHO$), ethyl acetoacetate ($CH_3COCH_2COOC_2H_5$) và amoniac ($NH_3$):

Hình thành enamin: Ethyl acetoacetate phản ứng với amoniac tạo thành enamin. Cơ chế chi tiết bao gồm sự tấn công của cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ của amoniac vào nguyên tử cacbon carbonyl của ethyl acetoacetate, sau đó là sự chuyển proton và loại nước: $CH_3COCH_2COOC_2H_5 + NH_3 \rightarrow CH_3C(NH_2)=CHCOOC_2H_5 + H_2O$

Phản ứng Knoevenagel: Benzaldehyde và ethyl acetoacetate phản ứng tạo thành hợp chất α,β-không no carbonyl. Cơ chế bao gồm sự tấn công của enolate (tạo thành từ ethyl acetoacetate) vào nguyên tử cacbon carbonyl của benzaldehyde, sau đó loại nước: $C_6H_5CHO + CH_3COCH_2COOC_2H_5 \rightarrow C_6H_5CH=C(COCH_3)COOC_2H_5 + H_2O$

Phản ứng Michael: Enamin tấn công hợp chất α,β-không no carbonyl, tạo thành một sản phẩm trung gian. Cặp electron trên nguyên tử nitơ của enamin tấn công vào vị trí β của hệ thống α,β-không no.

Đóng vòng và oxy hóa: Sản phẩm của phản ứng Michael đóng vòng nội phân tử, sau đó bị oxy hóa bởi không khí (hoặc chất oxy hóa khác) tạo thành dihydropyridine được thế. Bước đóng vòng liên quan đến sự tấn công của nhóm amin vào nhóm carbonyl, sau đó là loại nước.

Hạn chế

Mặc dù linh hoạt và hữu ích, phản ứng Hantzsch vẫn có một số hạn chế:

Tính chọn lọc lập thể: Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các đồng phân lập thể (ví dụ: diastereoisomer), đặc biệt là khi sử dụng aldehyde không đối xứng hoặc các β-ketoester không đối xứng, làm giảm tính chọn lọc của phản ứng và đòi hỏi các phương pháp tách để thu được sản phẩm mong muốn.
Phản ứng phụ: Một số phản ứng phụ có thể xảy ra, làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn. Ví dụ, aldehyde có thể tự ngưng tụ (phản ứng aldol), hoặc β-ketoester có thể tham gia vào các phản ứng khác.