Phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky (Hell-Volhard-Zelinsky Reaction)

Cơ chế phản ứng:

Phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky diễn ra theo một cơ chế phức tạp, bao gồm nhiều bước liên tiếp:

1. Tạo acyl halide: Đầu tiên, axit cacboxylic phản ứng với phosphor trihalide ($PBr_3$) để tạo thành acyl bromide tương ứng và axit phosphorous ($H_3PO_3$). Phản ứng này xảy ra do sự tấn công nucleophile của nhóm hydroxyl trong axit cacboxylic vào nguyên tử phosphor của $PBr_3$:

   $RCH_2COOH + PBr_3 \rightarrow RCH_2COBr + H_3PO_3$

2. Tạo enol và halogen hóa: Acyl bromide vừa tạo thành sau đó tautome hóa thành dạng enol. Dạng enol này có tính nucleophile cao hơn, dễ dàng phản ứng với halogen ($Br_2$) để tạo thành $\alpha$-bromo acyl bromide. Quá trình này giải phóng hydro bromide (HBr):

   $RCH_2COBr \rightleftharpoons RCH=C(OH)Br$ (quá trình tautome hóa)

   $RCH=C(OH)Br + Br_2 \rightarrow RCHBrCOBr + HBr$

3. Thủy phân: Cuối cùng, $\alpha$-bromo acyl bromide bị thủy phân bởi nước để tạo thành sản phẩm chính là axit $\alpha$-bromo cacboxylic, đồng thời tái tạo HBr:

   $RCHBrCOBr + H_2O \rightarrow RCHBrCOOH + HBr$

Ứng dụng:

Phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong việc tạo ra các hợp chất có chứa nhóm chức halogen ở vị trí alpha. Dưới đây là một số ứng dụng chính:

• Tổng hợp amino axit: Axit $\alpha$-halo cacboxylic là tiền chất quan trọng để tổng hợp các amino axit. Thông qua phản ứng thế nucleophile với amoniac ($NH_3$), nhóm halogen ở vị trí alpha có thể được thay thế bằng nhóm amino, tạo thành amino axit tương ứng.
• Tổng hợp các dẫn xuất axit cacboxylic khác: Axit $\alpha$-halo cacboxylic có thể được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nhiều loại dẫn xuất axit cacboxylic khác, chẳng hạn như este, amit, và các hợp chất có hoạt tính sinh học khác.
• Tạo các hợp chất $\alpha$,$\beta$-không no: Bằng cách loại bỏ hydro halogenua (dehydrohalogenation) từ axit $\alpha$-halo cacboxylic, người ta có thể thu được các axit $\alpha$,$\beta$-không no. Các hợp chất này có vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ khác.
• Giới thiệu các nhóm thế khác vào vị trí $\alpha$: Ngoài nhóm amino, nhiều nhóm thế khác có thể được đưa vào vị trí $\alpha$ của axit cacboxylic thông qua các phản ứng thế nucleophile trên axit $\alpha$-halo cacboxylic, mở rộng khả năng tổng hợp các hợp chất phức tạp.

Hạn chế:

Mặc dù có nhiều ứng dụng, phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky cũng có một số hạn chế cần lưu ý:

• Tính chọn lọc vị trí: Phản ứng này thường ưu tiên halogen hóa ở vị trí $\alpha$, nhưng trong một số trường hợp, đặc biệt là khi có nhiều hơn một nguyên tử hydro ở vị trí $\alpha$, có thể xảy ra sự tạo thành sản phẩm phụ dihalogen hóa hoặc thậm chí trihalogen hóa ở vị trí $\alpha$.
• Điều kiện phản ứng khắc nghiệt: Phản ứng thường yêu cầu điều kiện phản ứng khá khắc nghiệt, bao gồm nhiệt độ cao và sử dụng các tác nhân halogen hóa mạnh, có thể gây khó khăn trong việc kiểm soát phản ứng và ảnh hưởng đến các nhóm chức nhạy cảm khác trong phân tử.
• Không áp dụng cho axit cacboxylic thơm: Phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky thường chỉ hiệu quả với các axit cacboxylic mạch hở (aliphatic) và không hoạt động tốt với các axit cacboxylic thơm.

Ví dụ:

Một ví dụ điển hình của phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky là phản ứng của axit propanoic ($CH_3CH_2COOH$) với phosphor tribromide ($PBr_3$) và bromine ($Br_2$), sau đó thủy phân để tạo ra axit 2-bromopropanoic ($CH_3CHBrCOOH$).

$CH_3CH_2COOH + PBr_3 + Br_2 \xrightarrow{H_2O} CH_3CHBrCOOH$

Tổng kết:

Phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky là một phương pháp hữu ích và hiệu quả để halogen hóa chọn lọc tại vị trí $\alpha$ của axit cacboxylic aliphatic. Phản ứng này có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc điều chế các axit $\alpha$-halo cacboxylic, là những hợp chất trung gian quan trọng để tổng hợp nhiều loại hợp chất khác, bao gồm cả amino axit.

So sánh với các phương pháp halogen hóa khác:

Phản ứng HVZ có ưu điểm vượt trội so với các phương pháp halogen hóa trực tiếp axit cacboxylic khác. Các phương pháp halogen hóa trực tiếp, chẳng hạn như sử dụng halogen phân tử ($Cl_2$, $Br_2$) mà không có xúc tác, thường dẫn đến sự hình thành hỗn hợp sản phẩm halogen hóa ở nhiều vị trí khác nhau trên mạch cacbon, gây khó khăn trong việc tinh chế và giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn. Ngược lại, phản ứng HVZ, với sự có mặt của phosphor trihalide, cho phép halogen hóa một cách chọn lọc và hiệu quả ở vị trí $\alpha$, vị trí gần nhóm carboxyl nhất.

Điều kiện phản ứng:

Phản ứng HVZ thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc đun nóng nhẹ. Thời gian phản ứng có thể thay đổi tùy thuộc vào cấu trúc của axit cacboxylic và độ hoạt tính của tác nhân halogen hóa. Việc kiểm soát chặt chẽ lượng halogen sử dụng là rất quan trọng để tránh tạo ra các sản phẩm phụ như axit $\alpha$,$\alpha$-dihalo cacboxylic. Thông thường, một lượng nhỏ xúc tác phosphor trihalide ($PBr_3$ hoặc $PCl_3$) được sử dụng, và halogen được thêm từ từ vào hỗn hợp phản ứng.

Cơ chế chi tiết hơn:

Trong bước tạo enol, cần nhấn mạnh rằng enol được tạo thành là enol của acyl halide (ví dụ: acyl bromide), chứ không phải của axit cacboxylic ban đầu. Điều này giải thích tính chọn lọc vị trí $\alpha$ của phản ứng. Phosphor trihalide ($PBr_3$) đóng vai trò là một axit Lewis, giúp tăng cường sự tạo thành enol bằng cách tạo phức với nguyên tử oxy của nhóm carbonyl, làm tăng tính axit của proton ở vị trí $\alpha$ và thúc đẩy quá trình tautome hóa.

$RCH_2COBr \xrightarrow[{-HBr}]{PBr_3} [RCH=C(O^{\delta-})Br…P^{\delta+}Br_3] \rightarrow RCH=C(OH)Br \xrightarrow[]{Br_2} RCHBrCOBr$ (Cơ chế có thể được biểu diễn một cách gần đúng như trên, tuy nhiên, sự tương tác giữa $PBr_3$ và acyl bromide phức tạp hơn)

Biến thể:

Ngoài việc sử dụng $PBr_3$ và $Br_2$, phản ứng HVZ cũng có thể được thực hiện với $PCl_3$ và $Cl_2$ để tạo ra các axit $\alpha$-chloro cacboxylic tương ứng. Tuy nhiên, phản ứng với $PI_3$ và $I_2$ thường không hiệu quả do khả năng phản ứng của các halogen này và độ bền liên kết P-I.

Lưu ý khi thực hiện phản ứng:

Phản ứng HVZ tạo ra sản phẩm phụ là hydro halide (HBr hoặc HCl), là các chất khí độc hại và ăn mòn. Do đó, phản ứng cần được thực hiện trong tủ hút khí hoặc trong điều kiện thông gió tốt để đảm bảo an toàn. Việc sử dụng đúng lượng xúc tác phosphor trihalide và kiểm soát tốc độ thêm halogen cũng rất quan trọng để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng và giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn.

• K. Peter C. Vollhardt, Neil E. Schore. Organic Chemistry: Structure and Function. 8th ed. W. H. Freeman, 2018.
• Paula Yurkanis Bruice. Organic Chemistry. 9th ed. Pearson, 2017.
• Jonathan Clayden, Nick Greeves, and Stuart Warren. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford University Press, 2012.
• L. G. Wade, Jr. Organic Chemistry. 9th ed. Pearson, 2017.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky không hiệu quả với axit cacboxylic thơm?