Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)

Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) là một phản ứng hóa học quan trọng trong hóa học hữu cơ, được sử dụng để tổng hợp các alken (olefin) từ aldehyd hoặc xeton với các phosphonat ester. Phản ứng này là một phiên bản cải tiến của phản ứng Wittig, mang lại hiệu suất cao hơn, chọn lọc lập thể tốt hơn và điều kiện phản ứng ôn hòa hơn.

Cơ chế phản ứng

Cơ chế phản ứng HWE diễn ra qua ba giai đoạn chính:

Tạo carbanion (ylid phosphonat): Một base mạnh (như natri hydrid (NaH), kali *tert*-butoxid (^tBuOK), *n*-butyllithi (*n*-BuLi), hoặc liti diisopropylamid (LDA)) được sử dụng để tách proton ở vị trí alpha của phosphonat ester, tạo thành carbanion ($RCH^-PO(OR’)_2$). Carbanion này được ổn định bởi hiệu ứng cộng hưởng với nhóm phosphonat.
Phản ứng cộng nucleophin: Carbanion tấn công nucleophin vào nhóm carbonyl của aldehyd hoặc xeton, tạo thành một chất trung gian betain. Betain sau đó trải qua quá trình vòng hóa nội phân tử tạo thành một chất trung gian oxaphosphetan bốn cạnh.
Loại bỏ syn: Oxaphosphetan bốn cạnh phân hủy để tạo thành alken và một anion dialkyl phosphat ($O=P(OR’)_2O^-$). Phản ứng loại bỏ này thường được thúc đẩy bởi sự hình thành liên kết P=O rất bền.

Ưu điểm so với phản ứng Wittig

Phosphonat ester dễ dàng điều chế và tinh chế hơn so với phosphonium ylid sử dụng trong phản ứng Wittig. Các phosphonat ester thường được điều chế từ phản ứng Michaelis-Arbuzov.
Phụ phẩm dialkyl phosphat được tạo ra trong phản ứng HWE tan trong nước, do đó dễ dàng tách khỏi sản phẩm alken mong muốn bằng phương pháp chiết. Trong khi đó, phụ phẩm triphenylphosphin oxid của phản ứng Wittig thường khó loại bỏ hơn.
Phản ứng HWE thường chọn lọc lập thể hơn phản ứng Wittig, tạo ra chủ yếu sản phẩm *E*-alken (*trans*-alken). Tuy nhiên, việc sử dụng các điều kiện phản ứng khác nhau, như các phosphonat biến tính (ví dụ: Still-Gennari sử dụng nhóm thế hút electron trên phosphonat), hoặc các base yếu hơn, có thể dẫn đến sự hình thành *Z*-alken (*cis*-alken).

Ứng dụng

Phản ứng HWE được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra nhiều loại alken, bao gồm cả các alken có chứa các nhóm chức khác nhau. Nó đặc biệt hữu ích trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, các hợp chất có hoạt tính sinh học, dược phẩm và vật liệu mới.

Ví dụ

Phản ứng giữa benzaldehyd ($C_6H_5CHO$) và triethyl phosphonoacetat ($(CH_3CH_2O)_2P(O)CH_2CO_2CH_2CH_3$) trong điều kiện base (ví dụ: NaH) sẽ tạo ra ethyl (*E*)-cinnamat ($C_6H_5CH=CHCO_2CH_2CH_3$), một hợp chất có mùi thơm và được sử dụng trong công nghiệp hương liệu.

Điều kiện phản ứng

Base: Các base mạnh thường được sử dụng bao gồm NaH, ^tBuOK, *n*-BuLi, LDA, và DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene). Lựa chọn base phụ thuộc vào cơ chất và độ chọn lọc mong muốn.
Dung môi: Các dung môi aprotic phân cực thường được sử dụng, bao gồm THF (tetrahydrofuran), DME (1,2-dimethoxyethane), DMF (N,N-dimethylformamide), và DMSO (dimethyl sulfoxide).
Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng có thể thay đổi từ -78°C đến nhiệt độ phòng, tùy thuộc vào cơ chất, base và dung môi sử dụng.

Tổng kết:

Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt để tổng hợp alken. Tính chọn lọc cao, điều kiện phản ứng ôn hòa, và dễ dàng tách sản phẩm làm cho nó trở thành một phản ứng quan trọng trong hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học và các sản phẩm tự nhiên.

Các biến thể của phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons

Ngoài phosphonat ester thông thường, các chất tương tự khác cũng có thể được sử dụng trong phản ứng kiểu Horner-Wadsworth-Emmons. Một số biến thể quan trọng bao gồm:

Phản ứng Still-Gennari: Sử dụng phosphonat ester biến tính có nhóm thế hút electron mạnh ở vị trí alpha, thường là các nhóm trifluoroethyl ($CF_3CH_2O$) hoặc bis(trifluoroethyl) (($CF_3CH_2O)_2P(O)$), để tổng hợp *Z*-alken (*cis*-alken) một cách chọn lọc.
Phản ứng Ando: Sử dụng phosphonat ester có nhóm α-hydroxyl để tổng hợp α,β-epoxy phosphonat, sau đó có thể được chuyển hóa thành alken thông qua phản ứng khử.
Phản ứng Corey-Fuchs: Sử dụng các dẫn xuất dibromomethylenphosphorane để chuyển hóa andehit thành alkyn đầu mạch. Mặc dù không phải là một biến thể trực tiếp của phản ứng HWE, nó sử dụng một chiến lược tương tự để hình thành liên kết carbon-carbon.

Điều khiển tính chọn lọc lập thể

Tính chọn lọc *E*/*Z* của phản ứng HWE có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi các điều kiện phản ứng, chẳng hạn như:

Bản chất của base: Các base mạnh, không cản trở không gian (ví dụ: NaH) thường ưu tiên tạo thành *E*-alken, trong khi các base yếu hơn hoặc cồng kềnh (ví dụ, KHMDS – kali hexamethyldisilazide) có thể tạo ra tỉ lệ *Z*-alken cao hơn.
Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ thấp hơn thường ưu tiên tạo thành *Z*-alken, trong khi nhiệt độ cao hơn có xu hướng tạo ra sản phẩm *E*.
Các chất phụ gia: Việc bổ sung các chất phụ gia như muối liti (LiCl) hoặc các ether vòng (12-crown-4) có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể, thường làm tăng độ chọn lọc *Z*.
Nhóm thế trên phosphonat: Như đã đề cập trong phản ứng Still-Gennari, các nhóm thế hút electron trên phosphonat có thể đảo ngược độ chọn lọc, tạo thành sản phẩm *Z*.

Hạn chế

Mặc dù phản ứng HWE có nhiều ưu điểm, nó cũng có một số hạn chế:

Base mạnh: Việc sử dụng base mạnh có thể không tương thích với một số nhóm chức nhạy cảm với base (ví dụ, ester, amide).
Tính chọn lọc lập thể: Việc kiểm soát hoàn toàn tính chọn lọc lập thể đôi khi có thể gặp khó khăn, đặc biệt là đối với một số cơ chất phức tạp hoặc khi muốn tổng hợp *Z*-alken.
Khả năng phản ứng của xeton: Xeton, đặc biệt là các xeton có cản trở không gian lớn, thường phản ứng chậm hơn so với aldehyd trong phản ứng HWE.

Tóm tắt về Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons

Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) là một phương pháp tổng hợp alken cực kỳ hữu ích, được sử dụng rộng rãi trong hóa học hữu cơ. Điểm mấu chốt của phản ứng này là sự tạo thành liên kết đôi C=C từ một aldehyd hoặc xeton và một phosphonat được hoạt hóa bởi base. Cụ thể, một carbanion $RCH^-PO(OR’)_2$ được tạo ra từ phosphonat bởi một base mạnh, sau đó tấn công nucleophin vào nhóm carbonyl. Sản phẩm của phản ứng cộng này là một oxaphosphetan, chất này sẽ phân hủy để tạo thành alken mong muốn và một phosphate làm sản phẩm phụ. Ưu điểm quan trọng của phản ứng HWE so với phản ứng Wittig cổ điển là phụ phẩm phosphate tan trong nước, giúp việc tinh chế sản phẩm alken dễ dàng hơn.

Một khía cạnh quan trọng khác của phản ứng HWE là khả năng điều khiển tính chọn lọc lập thể. Mặc dù phản ứng thường ưu tiên tạo thành E-alken, điều kiện phản ứng có thể được điều chỉnh để ưu tiên tạo thành Z-alken. Ví dụ, phản ứng Still-Gennari, một biến thể của phản ứng HWE sử dụng phosphonat α-halo, cho phép tổng hợp chọn lọc Z-alken. Việc lựa chọn base, nhiệt độ phản ứng và việc sử dụng các chất phụ gia cũng đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tính chọn lọc E/Z. Nắm vững các yếu tố này cho phép các nhà hóa học tổng hợp các alken mong muốn với độ chọn lọc cao.

Tóm lại, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt trong việc tổng hợp alken. Tính dễ sử dụng, khả năng điều khiển tính chọn lọc lập thể và quy trình tinh chế đơn giản làm cho nó trở thành một phản ứng thiết yếu trong kho vũ khí của các nhà hóa học hữu cơ. Việc am hiểu cơ chế và các yếu tố ảnh hưởng đến tính chọn lọc của phản ứng là điều cần thiết để áp dụng thành công phản ứng HWE trong tổng hợp các phân tử phức tạp.

Tài liệu tham khảo:

Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. The Wittig Olefination Reaction and Modifications Involving Phosphorus Ylides. Chem. Rev. 1989, 89, 863-927.
Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. The Utility of Phosphonate Carbanions in Olefin Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733-1738.
Still, W. C.; Gennari, C. Direct Synthesis of Z-Unsaturated Esters. A Useful Modification of the Horner-Emmons Olefination. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405-4408.
Ando, K. A Novel Stereoselective Synthesis of (Z)-α,β-Unsaturated Esters: A Modification of the Horner-Emmons Reaction. J. Org. Chem. 1982, 47, 3901-3907.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phụ phẩm phosphate trong phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons lại dễ dàng tách ra hơn so với phụ phẩm phosphine oxide trong phản ứng Wittig?

Trả lời: Phụ phẩm phosphate $O=P(OR’)_2O^-$ trong phản ứng HWE mang điện tích âm và do đó phân cực mạnh hơn so với phosphine oxide $O=PR_3$ trong phản ứng Wittig. Điều này làm cho phosphate tan tốt hơn trong dung môi phân cực như nước, giúp dễ dàng tách nó khỏi sản phẩm alken không phân cực bằng phương pháp chiết xuất.

Làm thế nào để điều chỉnh tính chọn lọc lập thể của phản ứng HWE để ưu tiên tạo thành Z-alken?

Trả lời: Có thể ưu tiên tạo thành Z-alken bằng cách sử dụng các base yếu hơn và cồng kềnh hơn như DBU hoặc kali hexamethyldisilazide (KHMDS), thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp, hoặc sử dụng các chất phụ gia như muối liti. Ngoài ra, phản ứng Still-Gennari, một biến thể của phản ứng HWE sử dụng phosphonat α-halo ($RCHXPO(OR’)_2$), được thiết kế đặc biệt để tổng hợp Z-alken một cách chọn lọc.

Ngoài aldehyd và xeton, còn những loại hợp chất carbonyl nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng HWE?

Trả lời: Mặc dù aldehyd và xeton là chất phản ứng phổ biến nhất, các dẫn xuất axit carboxylic như este, lacton, và imide cũng có thể được sử dụng trong phản ứng HWE, mặc dù chúng thường yêu cầu các điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn.

Giả sử cơ chất phosphonat có hai proton alpha khác nhau. Làm thế nào để kiểm soát vị trí deproton hóa và do đó kiểm soát sản phẩm alken được tạo thành?

Trả lời: Vị trí deproton hóa phụ thuộc vào tính axit tương đối của hai proton alpha. Proton alpha có tính axit cao hơn sẽ được ưu tiên tách bởi base. Tính axit này có thể bị ảnh hưởng bởi các nhóm thế liền kề. Việc lựa chọn base cũng có thể đóng một vai trò, với các base cồng kềnh hơn có thể ưu tiên tách proton ở vị trí ít cản trở không gian hơn.

Những hạn chế chính của phản ứng HWE là gì và làm thế nào để khắc phục chúng?

Trả lời: Một hạn chế chính là việc sử dụng base mạnh, có thể không tương thích với một số nhóm chức nhạy cảm với base. Để khắc phục điều này, có thể sử dụng các base yếu hơn hoặc các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn. Một hạn chế khác là đôi khi khó kiểm soát hoàn toàn tính chọn lọc lập thể. Trong trường hợp này, việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng hoặc sử dụng các biến thể như phản ứng Still-Gennari có thể là cần thiết.

Một số điều thú vị về Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons

Tên gọi “ba người”: Mặc dù mang tên Horner-Wadsworth-Emmons, phản ứng này thực sự được phát hiện độc lập bởi Leopold Horner vào năm 1958 và William S. Wadsworth Jr. và William D. Emmons vào năm 1961. Horner ban đầu sử dụng phosphin oxit, trong khi Wadsworth và Emmons sử dụng phosphonat, là chất phản ứng phổ biến hơn hiện nay. Do đó, đôi khi phản ứng này chỉ được gọi là phản ứng Wadsworth-Emmons.
“Siêu sao” tổng hợp hữu cơ: Phản ứng HWE là một trong những phản ứng tạo liên kết C=C được sử dụng rộng rãi nhất trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm. Nó góp mặt trong tổng hợp vô số phân tử phức tạp.
“Chìa khóa” cho các phân tử sinh học quan trọng: Phản ứng HWE đã được sử dụng trong tổng hợp nhiều phân tử có hoạt tính sinh học quan trọng, bao gồm prostaglandin, leukotrien, và các chất ức chế enzyme. Những phân tử này đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học.
“Nghệ thuật” điều khiển lập thể: Việc kiểm soát tính chọn lọc E/Z trong phản ứng HWE là một lĩnh vực nghiên cứu đang diễn ra. Các nhà khoa học liên tục phát triển các phương pháp mới để điều chỉnh tính chọn lọc, cho phép tổng hợp chính xác các đồng phân alken mong muốn. Điều này đặc biệt quan trọng trong tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học, nơi cấu hình của liên kết đôi có thể ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính.
Không chỉ là phosphonat: Mặc dù phosphonat là chất phản ứng phổ biến nhất, phản ứng HWE cũng có thể được thực hiện với các chất tương tự phosphonat khác, chẳng hạn như phosphin oxit và phosphin sulfua. Sự đa dạng này mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng.

Những sự thật này cho thấy tầm quan trọng và tính linh hoạt của phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons trong hóa học hữu cơ, cũng như tiềm năng nghiên cứu và phát triển trong tương lai.