Phản ứng Kulinkovich (Kulinkovich Reaction)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Kulinkovich diễn ra qua một số bước phức tạp, nhưng có thể tóm tắt như sau:

1. Hình thành phức titan-Grignard: Thuốc thử Grignard (RMgX) phản ứng với $Ti(OiPr)_4$ để tạo thành một phức titanate, thường được cho là $R_2Ti(OiPr)_2$ hoặc các dạng oligomer tương tự.
2. Phản ứng với este: Phức titanate sau đó phản ứng với este, thông qua sự tạo phức chelate, dẫn đến sự hình thành một chất trung gian có chứa titanacyclopropane. Quá trình này bao gồm sự chèn của liên kết C=O của este vào liên kết Ti-C.
3. Tái sắp xếp: Chất trung gian titanacyclopropane trải qua quá trình tái sắp xếp, mở vòng tạo thành liên kết C-C, dẫn đến sự hình thành cyclopropanol và $Ti(OiPr)_3OR$.
4. Tái sinh chất xúc tác (không bắt buộc nếu dùng Ti(IV) đương lượng): Trong điều kiện xúc tác, $Ti(OiPr)_3OR$ có thể phản ứng với một phân tử RMgX khác để tái tạo chất xúc tác $Ti(OiPr)_4$ và tạo thành ROR’. Tuy nhiên, phản ứng thường được thực hiện với lượng đương lượng của titan, và bước này không cần thiết.

Phương trình phản ứng tổng quát

$R^1COOR^2 + 2R^3MgX + Ti(OiPr)_4 \rightarrow$
<img src=”https://i.imgur.com/h0S29fE.png” alt=”Kulinkovich reaction” style=”vertical-align: middle;”> + $MgX(OR^2) + MgX(OiPr) + R^3-R^3$

Trong đó:

• $R^1$, và $R^2$ là các nhóm alkyl hoặc aryl.
• $R^3$ thường là nhóm alkyl bậc một (primary alkyl). Nhóm alkyl bậc hai (secondary) và aryl cũng có thể tham gia, nhưng hiệu suất thường thấp hơn.
• X là halogen (thường là Cl, Br hoặc I).

Ưu điểm của phản ứng Kulinkovich

• Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn, thậm chí ở -78°C đến 0°C, giúp bảo vệ các nhóm chức nhạy cảm khác trong phân tử.
• Hiệu suất cao: Phản ứng thường cho hiệu suất tốt đến rất tốt với nhiều loại este khác nhau, đặc biệt là các este mạch thẳng.
• Tính chọn lọc lập thể cao: Phản ứng thường tạo ra cyclopropanol với tính chọn lọc lập thể cao, đặc biệt là *cis*-cyclopropanol, do cơ chế chelate hóa của titan.
• Dễ thực hiện: Thuốc thử (titan(IV) isopropoxide và thuốc thử Grignard) dễ kiếm và quy trình phản ứng tương đối đơn giản, không đòi hỏi các thiết bị hoặc kỹ thuật quá phức tạp.
• Phạm vi ứng dụng rộng: Phản ứng có thể được sử dụng để tổng hợp các cyclopropanol với nhiều nhóm thế khác nhau, mở ra khả năng tổng hợp nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học.

Ứng dụng

Phản ứng Kulinkovich được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra cyclopropanol, một chất trung gian quan trọng trong tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ phức tạp, bao gồm các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm. Các cyclopropanol có thể được chuyển hóa tiếp thành các hợp chất khác, chẳng hạn như xeton, andehit, hoặc axit cacboxylic, thông qua các phản ứng mở vòng.

Biến thể

Một số biến thể của phản ứng Kulinkovich đã được phát triển, bao gồm việc sử dụng các chất xúc tác titan khác nhau (ví dụ, các phức titan(IV) có phối tử khác nhau) và các loại nucleophile khác nhau. Một ví dụ quan trọng là việc sử dụng nitrile thay cho este để tạo ra aminocyclopropane. Phản ứng này được gọi là phản ứng Kulinkovich-de Meijere. Ngoài ra, các kim loại chuyển tiếp khác như zirconi cũng đã được sử dụng, mặc dù ít phổ biến hơn.

Hạn chế

• Phản ứng không hiệu quả với các este bị cản trở lập thể lớn xung quanh nhóm carbonyl.
• Phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của các nhóm chức khác trong phân tử este, đặc biệt là các nhóm chức có thể phản ứng với thuốc thử Grignard hoặc titan(IV).
• Thuốc thử Grignard alkyl bậc hai và bậc ba thường cho hiệu suất thấp hơn so với thuốc thử Grignard alkyl bậc một.

Tổng kết:

Phản ứng Kulinkovich là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ để tổng hợp cyclopropanol. Tính đơn giản, điều kiện phản ứng ôn hòa, hiệu suất cao và khả năng tạo ra các sản phẩm có tính chọn lọc lập thể cao đã khiến nó trở thành một phản ứng quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, đặc biệt trong việc tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học.

Ví dụ phản ứng

Phản ứng của ethyl acetate ($CH_3COOCH_2CH_3$) với ethylmagnesium bromide ($CH_3CH_2MgBr$) và $Ti(OiPr)_4$ sẽ tạo ra 1-ethylcyclopropanol:

$CH_3COOCH_2CH_3 + 2CH_3CH_2MgBr + Ti(OiPr)_4 \rightarrow$
<img src=”https://i.imgur.com/W855z3d.png” alt=”Example Kulinkovich reaction” style=”vertical-align: middle;”> + $MgBr(OC_2H_5) + MgBr(OiPr) + C_2H_5-C_2H_5$

Cơ chế chi tiết hơn

Mặc dù cơ chế chính xác vẫn còn đang được nghiên cứu, nhưng cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất bao gồm các bước sau:

1. Phức hợp Grignard-Titan: Hai phân tử RMgX phản ứng với $Ti(OiPr)_4$ để tạo thành phức $(RO)_2Ti(R)_2$ hoặc các oligomer có cấu trúc tương tự.
2. Phản ứng phối hợp và chèn: Este phối hợp với phức titan thông qua nguyên tử oxy của nhóm carbonyl, sau đó nhóm carbonyl chèn vào một trong các liên kết Ti-C, tạo thành một chất trung gian titanacyclopropanone.
3. Tái sắp xếp: Chất trung gian titanacyclopropanone trải qua quá trình tái sắp xếp, trong đó một nhóm alkyl từ titan di chuyển sang carbon carbonyl, tạo ra titanacyclopropane. Đây là bước quyết định tính chọn lọc lập thể của phản ứng.
4. (Tùy chọn) Hydrocacbon hóa/trao đổi ligand: Titanacyclopropane có thể phản ứng với phân tử RMgX thứ hai (nếu dùng dư thuốc thử Grignard), hoặc xảy ra trao đổi ligand, dẫn đến sự hình thành cyclopropoxytitanium.
5. Thủy phân: Cyclopropoxytitanium (hoặc titanacyclopropane) được thủy phân trong quá trình xử lý phản ứng (thường là bằng dung dịch axit loãng) để tạo ra cyclopropanol mong muốn.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

• Bản chất của este: Este ít cản trở lập thể thường cho hiệu suất tốt hơn, do dễ dàng phối hợp với titan và tham gia phản ứng chèn.
• Bản chất của thuốc thử Grignard: Thuốc thử Grignard alkyl bậc một thường được sử dụng và cho hiệu suất cao. Thuốc thử Grignard aryl có thể dẫn đến các sản phẩm phụ do phản ứng thế vào vòng thơm hoặc phản ứng ghép đôi.
• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp (-78°C đến nhiệt độ phòng) để tránh các phản ứng phụ, như phản ứng khử este hoặc phản ứng tự ngưng tụ của thuốc thử Grignard.
• Dung môi: Ether khan, như diethyl ether (Et2O) hoặc tetrahydrofuran (THF), thường được sử dụng làm dung môi để hòa tan tốt các chất phản ứng và ổn định phức titan.
• Tỉ lệ các chất phản ứng: Thường sử dụng tỉ lệ 1:2:1 (este : RMgX : Ti(OiPr)4)

Các phát triển gần đây

Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc phát triển các biến thể của phản ứng Kulinkovich, chẳng hạn như việc sử dụng các chất xúc tác titan khác nhau, cũng như mở rộng phạm vi của các chất nền có thể được sử dụng. Ví dụ, việc sử dụng $Ti(OEt)_4$ thay cho $Ti(OiPr)_4$ đã được chứng minh là cải thiện hiệu suất trong một số trường hợp. Ngoài ra, các nỗ lực đang được tiến hành để phát triển các phiên bản bất đối xứng của phản ứng Kulinkovich, sử dụng các phối tử chiral gắn với titan.

• Kulinkovich, O. G.; Sviridov, S. V.; Vasilevskii, D. A. Synthesis 1991, 234.
• Kulinkovich, O. G.; De Meijere, A. Chem. Rev. 2000, 100, 2789.
• Sato, F.; Urabe, H.; Okamoto, S. Chem. Rev. 2000, 100, 2835.
• Cha, J. K.; Kulinkovich, O. G. Org. React. 2012, 77, 1.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao $Ti(OiPr)_4$ lại là chất xúc tác được ưa chuộng trong phản ứng Kulinkovich?