Phản ứng metathesis đóng vòng (Ring-closing metathesis (RCM))

Cơ chế phản ứng

RCM tiến hành theo một cơ chế tuần hoàn xúc tác, bao gồm các bước sau:

1. Phối hợp: Olefin đầu tiên phối hợp với tâm kim loại của chất xúc tác. Sự phối hợp này làm suy yếu liên kết đôi carbon-carbon, làm cho nó dễ bị tấn công nucleophin hơn.
2. [2+2] Cycloaddition: Xảy ra phản ứng cộng vòng [2+2] giữa olefin phối hợp và carben kim loại, tạo thành một metallacyclobutane trung gian. Bước này là một bước cộng hợp đồng bộ, trong đó hai liên kết mới được hình thành đồng thời.
3. Cycloreversion: Metallacyclobutane phân hủy để tạo thành một olefin mới (thường là etilen) và một alkylidene kim loại mới. Bước này đảo ngược bước cycloaddition, nhưng với một sự sắp xếp lại các liên kết.
4. Phối hợp lần thứ hai: Olefin thứ hai trong cùng phân tử phối hợp với alkylidene kim loại. Quá trình này tương tự như bước phối hợp đầu tiên.
5. [2+2] Cycloaddition lần thứ hai: Xảy ra phản ứng cộng vòng [2+2] giữa olefin thứ hai và alkylidene kim loại, tạo thành một metallacyclobutane trung gian thứ hai.
6. Cycloreversion lần thứ hai: Metallacyclobutane thứ hai phân hủy để tạo thành cycloalken mong muốn và tái tạo lại chất xúc tác carben kim loại ban đầu, thường giải phóng etilen. Chất xúc tác được tái sinh sau đó có thể tham gia vào các chu kỳ xúc tác tiếp theo.

Sơ đồ phản ứng tổng quát

Phản ứng metathesis chéo tổng quát có thể được biểu diễn như sau:

$R_1HC=CHR_2 + R_3HC=CHR_4 \xrightarrow{\text{Chất xúc tác}} R_1HC=CHR_3 + R_2HC=CHR_4$

Trong trường hợp RCM, $R_2$ và $R_3$ được nối với nhau tạo thành một mạch. Phản ứng tạo vòng có thể được biểu diễn đơn giản hóa như sau:

$…-CH=CH-(CH_2)_n-CH=CH-… \xrightarrow{\text{Chất xúc tác}} \text{vòng } (CH_2)_n + CH_2=CH_2$

Chất xúc tác

Các chất xúc tác RCM phổ biến nhất là các phức Grubbs thế hệ thứ nhất, thứ hai và thứ ba. Sự phát triển của các chất xúc tác này đã góp phần đáng kể vào sự phổ biến của RCM. Ví dụ:

• Grubbs thế hệ thứ nhất: $RuCl_2(PCy_3)_2(=CHPh)$ (Ph = phenyl, Cy = cyclohexyl)
• Grubbs thế hệ thứ hai: $RuCl_2(=CHPh)(H_2IMes)(PCy_3)$ (H₂IMes = 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-2-ylidene). Chất xúc tác thế hệ thứ hai thể hiện hoạt tính và độ ổn định được cải thiện so với chất xúc tác thế hệ thứ nhất.
• Grubbs thế hệ thứ ba: $RuCl_2(=CHPh)(H_2IMes)(3-BrPy)_2$ (3-BrPy = 3-bromopyridine). Chất xúc tác thế hệ thứ ba được biết đến với khả năng xúc tác RCM của các olefin khó và khả năng chịu đựng các nhóm chức tốt hơn.

Ứng dụng

RCM được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo thành các vòng có kích thước khác nhau, từ các vòng nhỏ đến các vòng lớn. Nó đặc biệt hữu ích trong việc tổng hợp các sản phẩm tự nhiên phức tạp và các hợp chất có hoạt tính sinh học. Một số ứng dụng cụ thể bao gồm:

• Tổng hợp các alkaloid, terpenoid và các sản phẩm tự nhiên khác: RCM đã cho phép tổng hợp toàn phần hiệu quả của nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp.
• Tổng hợp các dược phẩm và các hợp chất liên quan đến dược phẩm: RCM đóng một vai trò quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc mới và các phân tử hoạt tính sinh học.
• Tổng hợp các vật liệu polymer: RCM có thể được sử dụng để tổng hợp các polymer vòng và các vật liệu có cấu trúc được xác định rõ ràng. Điều này đã mở ra những khả năng mới trong khoa học vật liệu và kỹ thuật polymer.

Ưu điểm của RCM

RCM mang lại nhiều ưu điểm trong tổng hợp hữu cơ:

• Điều kiện phản ứng nhẹ: RCM thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ hơi cao, làm cho nó phù hợp với nhiều loại chất nền nhạy cảm với nhiệt.
• Dung sai nhóm chức rộng: Chất xúc tác Grubbs dung nạp được nhiều nhóm chức, bao gồm este, amit, ancol và amin, cho phép RCM được áp dụng cho nhiều loại phân tử phức tạp.
• Hiệu suất cao: RCM thường tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao, làm giảm thiểu sự cần thiết phải tinh chế nhiều bước.
• Khả năng tạo thành các vòng có kích thước khác nhau: RCM có thể được sử dụng để tổng hợp các vòng có kích thước khác nhau, từ các vòng nhỏ (5-7 cạnh) đến các vòng lớn (macrocycle).

Nhược điểm của RCM

Mặc dù có nhiều ưu điểm, RCM cũng có một số nhược điểm:

• Chi phí chất xúc tác có thể cao: Chất xúc tác Grubbs tương đối đắt, có thể hạn chế việc sử dụng chúng ở quy mô lớn. Tuy nhiên, các chất xúc tác có thể được tái chế trong một số trường hợp.
• Có thể xảy ra các phản ứng phụ, chẳng hạn như phản ứng metathesis chéo và đồng phân hóa: Cần phải kiểm soát cẩn thận các điều kiện phản ứng để giảm thiểu các phản ứng phụ này. Việc lựa chọn chất xúc tác thích hợp và tối ưu hóa nồng độ có thể giúp giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm không mong muốn.

Các yếu tố ảnh hưởng đến RCM

Hiệu quả của phản ứng RCM phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm:

• Bản chất của chất xúc tác: Các chất xúc tác Grubbs thế hệ khác nhau có hoạt tính và độ chọn lọc khác nhau. Ví dụ, chất xúc tác Grubbs thế hệ thứ hai thường hoạt động hơn chất xúc tác thế hệ thứ nhất.
• Bản chất của olefin: Các olefin có nhóm thế cồng kềnh có thể phản ứng chậm hơn hoặc không phản ứng hoàn toàn. Sự căng thẳng vòng trong sản phẩm cycloalken cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng.
• Nồng độ: Nồng độ của chất nền có thể ảnh hưởng đến tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng. Nồng độ thấp hơn thường được ưu tiên để giảm thiểu các phản ứng phụ như metathesis chéo.
• Dung môi: Phản ứng RCM thường được thực hiện trong các dung môi hữu cơ aprotic như dichloromethane, toluene, hoặc THF. Lựa chọn dung môi có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và độ chọn lọc. Trong một số trường hợp, tăng nhiệt độ có thể cần thiết để thúc đẩy phản ứng, nhưng nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến sự phân hủy chất xúc tác hoặc hình thành các sản phẩm phụ.

Các phản ứng phụ

• Phản ứng metathesis chéo (CM): Đây là phản ứng giữa hai olefin khác nhau, dẫn đến sự hình thành các sản phẩm không mong muốn.
• Đồng phân hóa olefin: Chất xúc tác metathesis có thể xúc tác sự di chuyển của liên kết đôi trong olefin, dẫn đến sự hình thành các đồng phân không mong muốn.
• Oligomer hóa: Trong một số trường hợp, các olefin có thể phản ứng với nhau để tạo thành các oligomer hoặc polymer.

Các biến thể của RCM

Một số biến thể của RCM đã được phát triển để giải quyết các hạn chế của phản ứng và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Một vài ví dụ bao gồm:

• Relay-Ring Closing Metathesis (RRCM): Sử dụng một olefin trung gian để tạo điều kiện thuận lợi cho việc đóng vòng trong các hệ thống khó.
• Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP): Sử dụng RCM để polymer hóa các cycloalken tạo ra các polymer.
• Cross-Metathesis (CM): Phản ứng giữa hai olefin khác nhau, mặc dù là phản ứng phụ trong RCM, nhưng có thể được sử dụng một cách có chủ đích để tạo ra các olefin mới.
• Enyne Metathesis: Phản ứng giữa một alkene và một alkyne để tạo thành 1,3-diene.