Phản ứng Myers-Saito (Myers-Saito Cyclization)

Cơ chế phản ứng:

Cơ chế phản ứng Myers-Saito bao gồm hai giai đoạn chính:

1. Chuyển vị [3,3]-sigmatropic: Bước đầu tiên của phản ứng Myers-Saito là sự chuyển vị [3,3]-sigmatropic của enynallene (1). Phản ứng này tương tự như chuyển vị Cope, nhưng liên quan đến một liên kết ba thay vì một liên kết đôi. Kết quả của sự chuyển vị này là một allene-enyne (2). Quá trình này là một phản ứng đồng bộ (concerted reaction), trong đó tất cả các liên kết bị phá vỡ và hình thành đồng thời.

$1 \xrightarrow{\Delta} 2$

1: Enynallene, 2: Allene-enyne

2. Vòng hóa Bergman: Nếu allene-enyne (2) được thay thế thích hợp (ví dụ: có nhóm thế làm giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng), nó có thể trải qua một phản ứng vòng hóa Bergman. Phản ứng này liên quan đến sự hình thành một liên kết C-C giữa hai nguyên tử cacbon ở đầu của hệ thống enyne, dẫn đến một gốc biradical (3). Gốc biradical này sau đó có thể trải qua một sự chuyển vị nguyên tử hydro (hydrogen abstraction) hoặc một phản ứng khác để tạo thành một dẫn xuất benzen (4) ổn định. Quá trình vòng hóa Bergman là một phản ứng tạo gốc tự do.

   $2 \xrightarrow{\Delta} 3 \xrightarrow{\text{Chuyển vị H}} 4$

   3: Biradical trung gian, 4: Dẫn xuất benzen

Ví dụ:

Một ví dụ điển hình của phản ứng Myers-Saito là sự chuyển hóa hexa-1,5-dien-3-yne thành 2-methylidenecyclopenta-3,6-dien-1-yl biradical, sau đó có thể tham gia vào các phản ứng dập tắt gốc tự do để tạo thành các sản phẩm thơm tương ứng.:

$HC\equiv C-CH=C=CH-CH_3 \xrightarrow{\Delta} CH_2=C=CH-C\equiv C-CH_3 \xrightarrow{\Delta} \text{Biradical intermediate}$

Biradical intermediate sau đó có thể phản ứng với các tác nhân khác để tạo thành benzene hoặc các dẫn xuất benzene.

Ứng dụng:

Phản ứng Myers-Saito là một phương pháp hữu ích để tổng hợp các hợp chất thơm, đặc biệt là các hợp chất đa vòng. Phản ứng này đã được sử dụng để tổng hợp một loạt các sản phẩm tự nhiên, bao gồm các enediyne kháng sinh và các phân tử phức tạp khác. Nó cũng có tiềm năng trong việc phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính chống ung thư.

Ưu điểm của phản ứng Myers-Saito:

• Điều kiện phản ứng tương đối nhẹ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ cao, nhưng không yêu cầu các điều kiện quá khắc nghiệt.
• Có thể tạo ra các hợp chất thơm được thay thế phức tạp: Phản ứng cho phép tổng hợp các hợp chất thơm với nhiều nhóm thế khác nhau ở các vị trí khác nhau trên vòng.
• Có tính chọn lọc cao: Phản ứng thường có tính chọn lọc lập thể và chọn lọc vị trí cao, cho phép tạo ra các sản phẩm mong muốn với độ tinh khiết cao.

Nhược điểm:

• Yêu cầu tổng hợp tiền chất enynallene: Việc tổng hợp tiền chất enynallene đôi khi có thể phức tạp và đòi hỏi nhiều bước.
• Không phải tất cả các enynallene đều trải qua phản ứng vòng hóa Bergman: Tính phản ứng của enynallene phụ thuộc vào cấu trúc và các nhóm thế của nó. Một số enynallene có thể không đủ hoạt động để trải qua vòng hóa Bergman.

Tóm lại, phản ứng Myers-Saito là một công cụ mạnh mẽ để tổng hợp các vòng thơm và đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ. Phản ứng này cung cấp một lộ trình hiệu quả để xây dựng các cấu trúc phức tạp và tiếp tục là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

Sự khác biệt giữa Phản ứng Myers-Saito và Phản ứng Bergman:

Mặc dù vòng hóa Bergman thường là bước thứ hai trong phản ứng Myers-Saito, điều quan trọng là phải phân biệt hai quá trình này. Phản ứng Bergman là một phản ứng vòng hóa riêng biệt liên quan đến sự tạo vòng của một *enediyne*. Trong phản ứng Myers-Saito, vòng hóa Bergman xảy ra *sau* sự chuyển vị [3,3]-sigmatropic ban đầu của enynallene. Nếu enynallene không trải qua chuyển vị [3,3]-sigmatropic, nó sẽ không trải qua vòng hóa Bergman theo cơ chế của phản ứng Myers-Saito. Nói cách khác, Myers-Saito là sự kết hợp của chuyển vị sigmatropic [3,3] tạo ra allene-enyne, sau đó là phản ứng vòng hóa Bergman của allene-enyne đó.

Các yếu tố ảnh hưởng đến Phản ứng Myers-Saito:

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và tính chọn lọc của phản ứng Myers-Saito:

• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ cao để thúc đẩy cả chuyển vị [3,3]-sigmatropic và vòng hóa Bergman.
• Nhóm thế: Các nhóm thế trên enynallene có thể ảnh hưởng đến tốc độ và tính chọn lọc vùng của phản ứng, cả ở giai đoạn chuyển vị và giai đoạn vòng hóa. Các nhóm thế hút electron thường làm tăng tốc độ phản ứng.
• Dung môi: Sự lựa chọn dung môi có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và độ ổn định của các gốc tự do trung gian.

Các biến thể của Phản ứng Myers-Saito:

Một số biến thể của phản ứng Myers-Saito đã được phát triển, bao gồm:

• Vòng hóa Myers-Saito xúc tác kim loại: Các phức kim loại (ví dụ: palladium, rhodium) có thể được sử dụng để xúc tác phản ứng, cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và tăng tính chọn lọc.
• Vòng hóa Myers-Saito nội phân tử: Phản ứng có thể được thực hiện nội phân tử, dẫn đến sự hình thành các hệ thống vòng đa vòng một cách hiệu quả.
• Các biến thể khác bao gồm các phản ứng sử dụng ánh sáng để kích hoạt (photochemical Myers-Saito cyclization)

Cơ chế chi tiết của vòng hóa Bergman:

Vòng hóa Bergman, bước thứ hai của phản ứng Myers-Saito, trải qua một cơ chế gốc. Liên kết ba và liên kết đôi đầu cuối của phần enyne kết hợp với nhau tạo thành một gốc biradical trung gian. Cụ thể hơn, hai electron π của liên kết đôi và hai electron π của liên kết ba tạo thành liên kết sigma mới. Sau đó, tùy thuộc vào điều kiện phản ứng và bản chất của chất nền, biradical này có thể trải qua một số phản ứng, bao gồm chuyển vị hydro (như được minh họa ở trên) hoặc phản ứng với các phân tử khác (ví dụ, các tác nhân dập tắt gốc tự do). Trong trường hợp phản ứng Myers-Saito điển hình, biradical trải qua một chuyển vị 1,5-hydro dẫn đến sản phẩm benzen được thay thế. Điểm mấu chốt là phản ứng Bergman (và do đó cả phản ứng Myers-Saito) tạo ra biradical, một loại chất trung gian có tính phản ứng cao.

• Myers, A. G.; Saito, K. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 7653-7654.
• Jones, G. B.; Warner, P. M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2134-2145.
• Grissom, J. W.; Gunawardena, G. U.; Klingberg, D.; Huang, D. Tetrahedron 1996, 52, 6453-6518.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào các nhóm thế ảnh hưởng đến tính chọn lọc vùng của phản ứng vòng hóa Bergman trong phản ứng Myers-Saito?

Trả lời: Các nhóm thế trên enynallene có thể ảnh hưởng đáng kể đến tính chọn lọc vùng của vòng hóa Bergman. Ví dụ, các nhóm thế hút electron có xu hướng định hướng vòng hóa về phía nguyên tử cacbon được thế, trong khi các nhóm thế cho electron có thể có tác dụng ngược lại. Vị trí và bản chất của các nhóm thế này đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định sản phẩm thơm cuối cùng nào được hình thành ưu tiên.

Ngoài nhiệt, còn có phương pháp nào khác để khởi tạo phản ứng Myers-Saito?

Trả lời: Mặc dù nhiệt thường được sử dụng, phản ứng Myers-Saito cũng có thể được khởi tạo bằng xúc tác kim loại. Ví dụ, các phức kim loại chuyển tiếp nhất định, chẳng hạn như các phức dựa trên bạch kim và vàng, đã được chứng minh là xúc tác cho phản ứng, thường cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn so với các điều kiện nhiệt.

Phản ứng Myers-Saito có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng thơm không?

Trả lời: Có, phản ứng Myers-Saito có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng thơm. Bằng cách kết hợp các dị nguyên tử như nitơ hoặc oxy vào hệ thống enynallene ban đầu, các dị vòng thơm có thể được tạo ra thông qua chuyển vị sigmatropic và sau đó là vòng hóa Bergman.

Cơ chế của chuyển vị [3,3]-sigmatropic là gì, và nó khác với chuyển vị Cope như thế nào?

Trả lời: Chuyển vị [3,3]-sigmatropic là một phản ứng pericyclic liên quan đến sự di chuyển đồng bộ của một liên kết sigma dọc theo một hệ thống π liên hợp. Trong trường hợp phản ứng Myers-Saito, liên kết sigma di chuyển qua ba nguyên tử cacbon của phần allene và ba nguyên tử cacbon của phần enyne. Chuyển vị Cope là một trường hợp đặc biệt của chuyển vị [3,3]-sigmatropic trong đó tất cả sáu nguyên tử cacbon liên quan đều là một phần của hệ thống π liên hợp. Sự hiện diện của liên kết ba trong enynallene phân biệt chuyển vị [3,3]-sigmatropic trong phản ứng Myers-Saito với chuyển vị Cope cổ điển.

Có những hạn chế nào đối với phản ứng Myers-Saito, và những thách thức nào có thể phát sinh trong quá trình tổng hợp của nó?

Trả lời: Một hạn chế tiềm ẩn của phản ứng Myers-Saito là tổng hợp tiền chất enynallene, có thể phức tạp và đòi hỏi nhiều bước. Ngoài ra, không phải tất cả các enynallene đều trải qua vòng hóa Bergman hiệu quả. Các yếu tố như sức căng vòng và các nhóm thế cồng kềnh có thể cản trở quá trình tạo vòng, dẫn đến sản phẩm phụ hoặc hiệu suất thấp. Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng cho các chất nền cụ thể thường là cần thiết để đạt được kết quả mong muốn.