Phản ứng Nicholas (Nicholas Reaction)

Phản ứng Nicholas là một phản ứng hữu cơ quan trọng, trong đó một cation propargyl được ổn định bởi một phức chất dicobalt hexacarbonyl sẽ phản ứng với các nucleophile khác nhau. Phản ứng này được đặt theo tên của Kenneth M. Nicholas. Phản ứng Nicholas cho phép tạo liên kết C-C, đặc biệt hữu ích trong việc tổng hợp các hợp chất vòng và sản phẩm tự nhiên phức tạp.

Cơ chế phản ứng:

Cơ chế phản ứng Nicholas thường bao gồm ba bước chính:

Tạo phức cation propargyl-cobalt: Đầu tiên, alkyne propargylic (thường là alcohol hoặc ether) phản ứng với dicobalt octacarbonyl ($Co_2(CO)_8$) để tạo thành phức chất dicobalt hexacarbonyl. Phức chất này sau đó được xử lý bằng axit Lewis (ví dụ: $BF_3Â·OEt_2$ hoặc $HBF_4$) để tạo ra cation propargyl được ổn định bởi cobalt.
<br>
$RC\equiv CCH_2OH + Co_2(CO)_8 \rightarrow (RC\equiv CCH_2)Co_2(CO)_6$<br>
$(RC\equiv CCH_2)Co_2(CO)_6 + H^+ \rightarrow [(\eta^3-RCCHCH_2)Co_2(CO)_6]^+$
Tấn công nucleophile: Cation propargyl-cobalt, đóng vai trò là một chất electrophile mạnh, sau đó bị tấn công bởi một nucleophile (Nu). Các nucleophile phù hợp rất đa dạng, bao gồm các hợp chất cơ kim (ví dụ: thuốc thử Grignard, hợp chất organozinc, organoaluminum), enol silyl ether, allyl silane, arene, heteroarene và thậm chí cả các nucleophile yếu như alcohol và amine.
<br>
$[(\eta^3-RCCHCH_2)Co_2(CO)_6]^+ + Nu^- \rightarrow (NuCH_2C\equiv CR)Co_2(CO)_6$
Loại bỏ cobalt (Demetalation): Phức hợp alkyne-cobalt trung gian sau đó được oxy hóa để giải phóng cobalt và tạo ra sản phẩm cuối cùng là alkyne đã được thế. Các chất oxy hóa phổ biến bao gồm ferric chloride ($FeCl_3$), iron(III) acetylacetonate ($Fe(acac)_3$), ceric ammonium nitrate (CAN), hoặc thậm chí oxy không khí.
<br>
$(NuCH_2C\equiv CR)Co_2(CO)_6 + [Ox] \rightarrow NuCH_2C\equiv CR + Co_2(CO)_x$

Ứng dụng:

Phản ứng Nicholas có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm:

Tổng hợp các hợp chất vòng: Phản ứng này rất hiệu quả trong việc tạo ra các hợp chất vòng, đặc biệt là các vòng có kích thước trung bình và lớn. Nucleophile có thể là một phần của cùng một phân tử với phức cobalt (thông qua liên kết với nhóm thế alkyne), dẫn đến phản ứng đóng vòng nội phân tử.
Tổng hợp sản phẩm tự nhiên: Phản ứng Nicholas đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp toàn phần của nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp, ví dụ như các alkaloid, terpenoid và polyether. Việc sử dụng phản ứng Nicholas giúp xây dựng các khung carbon phức tạp một cách chọn lọc.
Tạo liên kết C-C: Phản ứng này cho phép tạo liên kết C-C giữa các propargyl alcohol/ether và nhiều loại nucleophile khác nhau, mở ra nhiều khả năng tổng hợp các hợp chất hữu cơ đa dạng. Nó đặc biệt hữu ích cho việc đưa các nhóm thế alkyne vào phân tử.
Chức năng hóa alkyne: Phản ứng Nicholas cung cấp một phương pháp để chức năng hóa chọn lọc vị trí propargylic của alkyne.

Ưu điểm:

Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp hoặc nhiệt độ phòng, làm giảm nguy cơ phân hủy các chất phản ứng hoặc sản phẩm nhạy cảm.
Khả năng dung nạp nhóm chức cao: Phản ứng Nicholas có thể tương thích với nhiều nhóm chức khác nhau, bao gồm alcohol, ether, ester, và thậm chí cả các nhóm chức nhạy cảm với axit hoặc base (trong một số trường hợp).
Khả năng điều khiển hóa học lập thể tốt: Trong nhiều trường hợp, phản ứng Nicholas có thể tạo ra sản phẩm với độ chọn lọc lập thể cao, đặc biệt khi sử dụng các phối tử chiral trên cobalt.

Nhược điểm:

Sử dụng $Co_2(CO)_8$ là một kim loại chuyển tiếp, có thể gây độc hại.
Dicobalt octacarbonyl ($Co_2(CO)_8$) và các phức chất cobalt trung gian nhạy cảm với không khí và độ ẩm, cần được xử lý cẩn thận trong điều kiện khan.
Một số chất oxy hóa được sử dụng trong bước loại bỏ cobalt có thể không tương thích với một số nhóm chức nhất định, giới hạn phạm vi ứng dụng của phản ứng.
Phản ứng thường yêu cầu lượng stoichiometric của cobalt, làm tăng chi phí và tạo ra chất thải kim loại.

Tóm lại, phản ứng Nicholas là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ, cung cấp một phương pháp hiệu quả để tạo liên kết C-C và xây dựng các cấu trúc phân tử phức tạp, đặc biệt là các hợp chất chứa alkyne. Mặc dù có một số hạn chế, phản ứng này vẫn tiếp tục được sử dụng rộng rãi trong cả nghiên cứu và công nghiệp.

Các biến thể và phát triển:

Kể từ khi được phát hiện, phản ứng Nicholas đã được phát triển và cải tiến theo nhiều hướng khác nhau. Một số biến thể đáng chú ý bao gồm:

Phản ứng Nicholas xúc tác: Mặc dù phản ứng Nicholas truyền thống sử dụng lượng stoichiometric của dicobalt octacarbonyl, các phương pháp xúc tác đã được phát triển để giảm lượng cobalt cần thiết. Các phương pháp này thường sử dụng các chất khử như $Zn$ hoặc $Mn$ để tái tạo lại $Co_2(CO)_8$ in situ, hoặc sử dụng các hệ xúc tác cobalt khác.
Phản ứng Nicholas bất đối xứng: Các phiên bản bất đối xứng của phản ứng Nicholas đã được phát triển bằng cách sử dụng các ligand chiral trên cobalt. Điều này cho phép tổng hợp chọn lọc đối quang của các sản phẩm chiral, mở rộng đáng kể ứng dụng của phản ứng trong tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học.
Phản ứng đóng vòng Nicholas: Phản ứng này kết hợp phản ứng Nicholas với phản ứng đóng vòng, cho phép xây dựng hiệu quả các hệ thống vòng phức tạp. Sự kết hợp này tận dụng khả năng của cation propargyl-cobalt để hoạt động như một trung tâm electrophilic trong các phản ứng đóng vòng nội phân tử.
Phản ứng Nicholas sử dụng các kim loại chuyển tiếp khác: Mặc dù cobalt là kim loại phổ biến nhất được sử dụng trong phản ứng Nicholas, các nghiên cứu gần đây đã khám phá việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp khác như rhodium và iridium, mở ra những hướng đi mới cho phản ứng.

So sánh với các phản ứng khác:

Phản ứng Nicholas có một số điểm tương đồng với phản ứng Pauson-Khand, cả hai đều liên quan đến phức cobalt và được sử dụng để tổng hợp các hợp chất vòng. Tuy nhiên, phản ứng Nicholas linh hoạt hơn về mặt nucleophile có thể sử dụng (phản ứng Pauson-Khand thường giới hạn ở alkene và alkyne) và thường diễn ra trong điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn (phản ứng Pauson-Khand thường yêu cầu nhiệt độ cao). Phản ứng Nicholas cũng có thể tạo ra các sản phẩm là alkyne, trong khi phản ứng Pauson-Khand tạo ra sản phẩm là xyclopentenone.

Ví dụ:

Một ví dụ điển hình của phản ứng Nicholas là phản ứng giữa một propargyl alcohol đã được tạo phức với $Co_2(CO)_8$ với allyltrimethylsilane trong sự hiện diện của $BF_3Â·OEt_2$, sau đó oxy hóa bằng $FeCl_3$ để tạo ra 1,5-enyne.

$(HC\equiv CCH_2)Co_2(CO)_6 + H^+ \rightarrow [(\eta^3-HCCHCH_2)Co_2(CO)_6]^+$

$[(\eta^3-HCCHCH_2)Co_2(CO)_6]^+ + CH_2=CHCH_2SiMe_3 \rightarrow (CH_2=CHCH_2CH_2C\equiv CH)Co_2(CO)_6$

$(CH_2=CHCH_2CH_2C\equiv CH)Co_2(CO)_6 + FeCl_3 \rightarrow CH_2=CHCH_2CH_2C\equiv CH$

Hạn chế:

Mặc dù phản ứng Nicholas là một công cụ hữu ích, nó cũng có một số hạn chế:

Dicobalt octacarbonyl ($Co_2(CO)_8$) nhạy cảm với không khí và ẩm, cần được xử lý cẩn thận trong môi trường trơ.
Phản ứng có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn, đặc biệt là khi sử dụng các nucleophile phức tạp hoặc các điều kiện phản ứng không tối ưu.
Việc loại bỏ cobalt khỏi sản phẩm đôi khi có thể gặp khó khăn.