Cơ chế:
Phản ứng Oxy-Cope diễn ra qua một trạng thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh. Việc đốt nóng 1,5-dien có nhóm hydroxyl allylic dẫn đến sự chuyển vị đồng thời của hai liên kết đôi, tạo thành enol. Enol này sau đó nhanh chóng tautome hóa thành dạng carbonyl ổn định hơn.
Phản ứng có thể được biểu diễn như sau:
$CH_2=CH-CH(OH)-CH_2-CH=CH_2 \xrightarrow{\Delta} CH_2=CH-CH_2-CH_2-C(OH)=CH_2 \xrightarrow{\tautomerization} CH_2=CH-CH_2-CH_2-CH_2-CHO$
Ở đây, cần lưu ý rằng sản phẩm trực tiếp của chuyển vị [3,3] là enol, chứ không phải trực tiếp là aldehyde hay ketone. Việc tautome hóa từ enol sang dạng carbonyl mới tạo ra sản phẩm cuối cùng. Điều này là một điểm quan trọng cần được làm rõ để hiểu đúng cơ chế của phản ứng Oxy-Cope.
Ví dụ và Phản ứng Oxy-Cope xúc tác base
Ví dụ:
Phản ứng của 3-hydroxyhexa-1,5-dien khi đun nóng sẽ tạo ra hex-5-enal:
$CH_2=CH-CH(OH)-CH_2-CH=CH_2 \xrightarrow{\Delta} CH_2=CH-CH_2-CH_2-C(OH)=CH_2 \xrightarrow{\tautomerization} CH_2=CH-CH_2-CH_2-CH_2-CHO$
Ở đây cũng cần nhắc lại việc hình thành enol trung gian trước khi tạo thành sản phẩm aldehyde.
Phản ứng Oxy-Cope xúc tác base (Anionic Oxy-Cope Rearrangement):
Tốc độ phản ứng Oxy-Cope có thể được tăng đáng kể bằng cách khử proton của nhóm hydroxyl bởi một base mạnh. Phản ứng này được gọi là phản ứng Oxy-Cope xúc tác base hay Anionic Oxy-Cope Rearrangement. Base mạnh sẽ tách proton của nhóm hydroxyl tạo thành anion alcoxide, làm tăng tính nucleophin của liên kết đôi và do đó đẩy nhanh phản ứng. Phản ứng này thường diễn ra ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn, trái ngược với phản ứng Oxy-Cope nhiệt cần nhiệt độ cao.
$CH_2=CH-CH(OH)-CH_2-CH=CH_2 \xrightarrow{Base} CH_2=CH-CH(O^-)-CH_2-CH=CH_2 \xrightarrow{Rearrangement} CH_2=CH-CH_2-CH_2-C(OH)=CH_2 \xrightarrow{\tautomerization} CH_2=CH-CH_2-CH_2-CH_2-CHO $
Việc sử dụng base không chỉ làm tăng tốc độ phản ứng mà còn ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể của sản phẩm, một điểm quan trọng cần được đề cập đến.
Ưu điểm của phản ứng Oxy-Cope:
- Tạo ra các hợp chất carbonyl từ các dien có sẵn.
- Phản ứng Anionic Oxy-Cope diễn ra nhanh và ở nhiệt độ thấp.
- Có tính chọn lọc lập thể cao trong một số trường hợp.
Nhược điểm, Ứng dụng, Lập thể hóa học, Biến thể và So sánh
Nhược điểm:
- Phản ứng Oxy-Cope nhiệt đòi hỏi nhiệt độ cao, điều này có thể dẫn đến sự phân hủy của các chất nền nhạy cảm với nhiệt.
- Có thể xảy ra các phản ứng phụ, chẳng hạn như các sản phẩm của phản ứng loại bỏ, trong một số trường hợp.
Ứng dụng:
Phản ứng Oxy-Cope và đặc biệt là biến thể anion của nó là một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các hợp chất carbonyl, đặc biệt là các vòng lớn và các phân tử phức tạp. Nó đã được sử dụng trong việc tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên và các phân tử có hoạt tính sinh học.
Lập thể hóa học của phản ứng Oxy-Cope:
Phản ứng Oxy-Cope có thể thể hiện tính chọn lọc lập thể, đặc biệt là trong các hệ thống vòng. Cấu hình của sản phẩm phụ thuộc vào hình dạng của trạng thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh. Ví dụ, trong các hệ thống vòng, trạng thái chuyển tiếp hình ghế thường được ưu tiên hơn trạng thái chuyển tiếp hình thuyền, dẫn đến sự hình thành sản phẩm có tính chọn lọc lập thể cao. Việc kiểm soát lập thể này là một ưu điểm quan trọng của phản ứng Oxy-Cope.
Các biến thể của phản ứng Oxy-Cope:
Ngoài phản ứng Oxy-Cope xúc tác base, còn có một số biến thể khác của phản ứng này, bao gồm:
- Phản ứng Sila-Cope: Thay thế nguyên tử oxy bằng một nguyên tử silic. Phản ứng này thường nhanh hơn phản ứng Oxy-Cope do sự ổn định của liên kết Si-O được hình thành trong trạng thái chuyển tiếp.
- Phản ứng Aza-Cope: Thay thế nguyên tử oxy bằng một nguyên tử nitơ.
So sánh giữa phản ứng Claisen và phản ứng Oxy-Cope:
Cả phản ứng Claisen và phản ứng Oxy-Cope đều là phản ứng chuyển vị [3,3] sigmatropic. Tuy nhiên, phản ứng Claisen liên quan đến sự chuyển vị của một allyl vinyl ether, trong khi phản ứng Oxy-Cope liên quan đến sự chuyển vị của một 1,5-dien có chứa nhóm hydroxyl allylic. Sản phẩm của phản ứng Claisen là một γ,δ-unsaturated carbonyl, trong khi sản phẩm của phản ứng Oxy-Cope là một carbonyl (aldehyde hoặc ketone). Sự khác biệt này xuất phát từ bản chất của chất nền tham gia phản ứng.
Ví dụ cụ thể và Hạn chế
Ví dụ cụ thể về phản ứng Anionic Oxy-Cope:
Xét phản ứng của 1,5-dien-3-ol sau với base KH ở nhiệt độ phòng:
$CH_3-CH=CH-CH(OH)-CH=CH-CH_3 \xrightarrow{KH, 25^oC} CH_3-CH=CH-CH_2-CH_2-C(OH)=CH-CH_3 \xrightarrow{\tautomerization} CH_3-CH=CH-CH_2-CH_2-CH_2-CH_2-CHO$
Base KH sẽ deprotonate nhóm hydroxyl tạo thành anion alcoxide, sau đó trải qua quá trình chuyển vị [3,3] và tautome hóa để tạo thành aldehyde. Cần lưu ý rằng sản phẩm ban đầu vẫn là enol, sau đó mới tautome hóa thành aldehyde.
Hạn chế của phản ứng Oxy-Cope:
Mặc dù phản ứng Oxy-Cope là một công cụ hữu ích, nhưng nó cũng có một số hạn chế:
- Phản ứng Oxy-Cope nhiệt có thể yêu cầu nhiệt độ rất cao, điều này có thể dẫn đến sự phân hủy của các chất nền nhạy cảm với nhiệt.
- Sự hình thành các sản phẩm phụ, chẳng hạn như các sản phẩm của phản ứng loại bỏ, có thể xảy ra trong một số trường hợp. Việc kiểm soát các phản ứng phụ này đôi khi là một thách thức.