Phản ứng Passerini (Passerini Reaction)

Cơ chế phản ứng

Mặc dù cơ chế chính xác của phản ứng Passerini vẫn còn được tranh luận, cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất liên quan đến một chuỗi các tương tác nucleophilic. Cơ chế này thường được mô tả là không ion, tuy nhiên, sự hình thành ion đôi khi cũng được đề xuất, đặc biệt trong dung môi phân cực. Dưới đây là các bước chính của cơ chế:

1. Tấn công nucleophilic ban đầu: Isocyanide (R-N$ \equiv $C) đóng vai trò là một nucleophile, tấn công vào carbon carbonyl của aldehyde (R’CHO) hoặc ketone, tạo thành một liên kết carbon-carbon mới và hình thành một zwitterion trung gian.
2. Hoạt hóa axit carboxylic: Đồng thời, axit carboxylic (R”COOH) được hoạt hóa bởi sự tương tác với isocyanide hoặc zwitterion trung gian.
3. Chuyển vị acyl: Nhóm acyl (R”CO) từ axit carboxylic sau đó di chuyển đến carbon trung tâm (ban đầu là carbon carbonyl), tạo thành một liên kết ester mới. Kết quả là tạo thành α-acyloxy amide (R’CH(OCOR”)CONHR).

Cơ chế này có thể diễn ra theo con đường đồng bộ hoặc không đồng bộ, tùy thuộc vào điều kiện phản ứng và bản chất của các chất phản ứng.

Phương trình tổng quát

Phương trình tổng quát của phản ứng Passerini như sau:

R-N$ \equiv $C + R’CHO + R”COOH $ \rightarrow $ R’CH(OCOR”)CONHR

Trong đó:

• R, R’, và R” đại diện cho các nhóm thế hữu cơ khác nhau, có thể là alkyl, aryl, hoặc các nhóm chức khác.

Ưu điểm của phản ứng Passerini

Phản ứng Passerini có một số ưu điểm quan trọng, khiến nó trở thành một công cụ có giá trị trong tổng hợp hữu cơ hiện đại:

• Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp, và trong nhiều trường hợp, không cần xúc tác kim loại hoặc các điều kiện khắc nghiệt khác. Dung môi thường dùng là các dung môi không phân cực hoặc phân cực trung bình như dichloromethane (CH₂Cl₂) hoặc tetrahydrofuran (THF).
• Tính chọn lọc cao: Phản ứng thường cho thấy tính chọn lọc lập thể và hóa học tốt, cho phép tạo ra các sản phẩm có cấu trúc xác định.
• Khả năng tương thích nhóm chức: Phản ứng Passerini có thể dung nạp nhiều nhóm chức khác nhau trên cả ba thành phần phản ứng (isocyanide, aldehyde/ketone và axit carboxylic), làm cho nó trở thành một phương pháp linh hoạt để tổng hợp các phân tử phức tạp.
• Phản ứng đa thành phần (MCR): Là một phản ứng đa thành phần, Passerini cho phép kết hợp ba chất phản ứng khác nhau trong một bước duy nhất, giúp giảm thiểu số bước tổng hợp, tăng hiệu suất tổng thể và giảm lượng chất thải.

Ứng dụng

Phản ứng Passerini được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau của hóa học, bao gồm:

• Tổng hợp các hợp chất dị vòng: Tạo ra các cấu trúc dị vòng, là các khung cấu trúc quan trọng trong nhiều loại thuốc và hợp chất tự nhiên.
• Tổng hợp peptidomimetics: Tạo ra các phân tử bắt chước cấu trúc và chức năng của peptide, có tiềm năng ứng dụng trong phát triển thuốc.
• Tổng hợp các phân tử hoạt tính sinh học: Tạo ra các phân tử có hoạt tính sinh học đa dạng, chẳng hạn như kháng sinh, kháng virus, và chống ung thư.
• Hóa học polymer và khoa học vật liệu: Được sử dụng để tổng hợp các polymer và vật liệu mới có các tính chất đặc biệt.
• Tổng hợp các sản phẩm tự nhiên: Tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, các hợp chất được tìm thấy trong các sinh vật sống và thường có các hoạt tính sinh học đáng chú ý.

Biến thể

Một số biến thể của phản ứng Passerini đã được phát triển, mở rộng phạm vi ứng dụng và cải thiện tính chọn lọc của phản ứng:

• Phản ứng Ugi: Phản ứng Ugi là một mở rộng quan trọng của phản ứng Passerini, thêm vào một amine (thường là amine bậc một hoặc amoniac) như một thành phần thứ tư. Phản ứng Ugi tạo ra α-aminoacyl amide, có cấu trúc tương tự như peptide.
• Phản ứng Passerini xúc tác: Nhiều hệ xúc tác khác nhau đã được phát triển để cải thiện tốc độ, tính chọn lọc, và thậm chí cả tính chọn lọc lập thể của phản ứng Passerini. Các chất xúc tác này bao gồm axit Lewis (ví dụ: muối scandium(III), muối indium(III)), bazơ Lewis (ví dụ: phosphine), và các xúc tác cơ kim (organocatalyst).
• Phản ứng Passerini ba thành phần biến thể: Thay thế axit cacboxylic bằng các tác nhân ái điện tử (electrophile) khác.

Kết luận

Phản ứng Passerini là một phản ứng đa thành phần hiệu quả và linh hoạt để tổng hợp α-acyloxy amide. Tính đơn giản, điều kiện phản ứng nhẹ, khả năng tương thích nhóm chức cao và khả năng tạo ra các sản phẩm có giá trị làm cho nó trở thành một công cụ quan trọng trong hóa học hữu cơ tổng hợp, đặc biệt trong tổng hợp các peptidomimetic, dược phẩm và các hợp chất tự nhiên.

Hạn chế

Mặc dù phản ứng Passerini có nhiều ưu điểm, nó cũng có một số hạn chế cần lưu ý:

• Độ nhạy với nước: Phản ứng nhạy cảm với độ ẩm, vì nước có thể phản ứng với isocyanide hoặc aldehyde, dẫn đến giảm hiệu suất hoặc hình thành sản phẩm phụ. Do đó, phản ứng thường được thực hiện trong điều kiện khan (không có nước) và sử dụng các dung môi đã được làm khô.
• Tính phản ứng và độc tính của isocyanide: Một số isocyanide có thể không ổn định, dễ bay hơi, có mùi khó chịu hoặc độc hại, gây khó khăn trong việc xử lý và bảo quản.
• Khó khăn trong việc tinh chế: Trong một số trường hợp, việc tinh chế sản phẩm α-acyloxy amide có thể gặp khó khăn do sự hình thành các sản phẩm phụ tương tự.

Ví dụ minh họa

Phản ứng giữa tert-butyl isocyanide (t-Bu-N$ \equiv $C), benzaldehyde (C$_6$H$_5$CHO), và axit axetic (CH$_3$COOH) sẽ tạo thành tert-butyl-2-acetoxy-2-phenylacetamide:

t-Bu-N$ \equiv $C + C$_6$H$_5$CHO + CH$_3$COOH $ \rightarrow $ C$_6$H$_5$CH(OCOCH$_3$)CONH-t-Bu

Phát triển gần đây

Nghiên cứu gần đây về phản ứng Passerini đã tập trung vào các hướng sau:

• Phát triển các biến thể xúc tác không đối xứng (enantioselective): Cho phép tổng hợp các α-acyloxy amide có tính chất quang hoạt (chiral) với độ chọn lọc lập thể cao. Các chất xúc tác chiral, chẳng hạn như axit Lewis chiral, bazơ Lewis chiral, và các xúc tác hữu cơ (organocatalyst) đã được sử dụng để đạt được sự kiểm soát này.
• Ứng dụng trong tổng hợp các phân tử phức tạp: Bao gồm các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học khác.
• Kết hợp với các kỹ thuật mới: Như hóa học dòng chảy (flow chemistry) để cải thiện hiệu suất, độ an toàn, và khả năng mở rộng quy mô của phản ứng Passerini. Việc sử dụng các kỹ thuật này giúp kiểm soát tốt hơn các thông số phản ứng, giảm thiểu sự hình thành sản phẩm phụ, và dễ dàng tự động hóa quy trình.

• Passerini, M. Gazz. Chim. Ital. 1921, 51, 126-129.
• Banfi, L.; Riva, R. Org. React. 2005, 65, 1-140.
• Dömling, A. Chem. Rev. 2006, 106, 17-89.
• Isocyanide Chemistry; Nenajdenko, V., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2012.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài aldehyde và ketone, còn loại carbonyl nào khác có thể tham gia vào phản ứng Passerini?