Cơ chế phản ứng:
Phản ứng Pummerer thường bắt đầu bằng việc hoạt hóa sulfoxit (R$_2$SO) bằng một tác nhân acyl hóa (như anhydrit axetic (Ac$_2$O), anhydrit trifluoroacetic (TFAA), hoặc acyl chloride) hoặc Lewis acid. Sự hoạt hóa này dẫn đến sự hình thành ion acyloxysulfonium. Ion này sau đó trải qua sự khử proton ở vị trí α (carbon liền kề với lưu huỳnh) bởi một bazơ, tạo thành một ylide lưu huỳnh. Ylide này sau đó trải qua một sự chuyển vị [1,2], trong đó nhóm alkyl di chuyển từ lưu huỳnh sang oxy, tạo thành một α-acylthio ether.
$R_2SO + Ac_2O \rightarrow R_2S^{+}(OAc)OAc^{-}$
$R_2S^{+}(OAc)OAc^{-} \xrightarrow{-H^+} RCH=S^{+}(OAc)R$
$RCH=S^{+}(OAc)R \rightarrow RCH(OAc)SR$
Các biến thể của phản ứng Pummerer:
Có nhiều biến thể của phản ứng Pummerer, bao gồm:
- Phản ứng Pummerer cổ điển: sử dụng anhydrit axetic làm tác nhân acyl hóa.
- Phản ứng Pummerer sử dụng trifluoroacetic anhydride (TFAA): biến thể này thường được ưa chuộng vì TFAA là một tác nhân acyl hóa mạnh hơn và phản ứng diễn ra nhanh hơn và hiệu quả hơn ở nhiệt độ thấp hơn.
- Phản ứng Pummerer sử dụng xúc tác axit Lewis: các axit Lewis như trimethylsilyl triflate (TMSOTf) có thể được sử dụng để xúc tác phản ứng Pummerer.
Ứng dụng:
Phản ứng Pummerer được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các hợp chất có chứa lưu huỳnh và oxy, bao gồm:
- α-Acylthio ether
- α-Halo thio ether
- α-Hydroxy thio ether
- α-Amino thio ether
- Các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh
Ưu điểm của phản ứng Pummerer:
- Phản ứng đa năng và có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều loại hợp chất.
- Điều kiện phản ứng tương đối nhẹ nhàng.
- Có thể được sử dụng với nhiều loại sulfoxit khác nhau.
Nhược điểm của phản ứng Pummerer:
- Phản ứng có thể nhạy cảm với độ ẩm và cần được thực hiện trong điều kiện khan.
- Một số sulfoxit có thể khó acyl hóa.
Kết luận:
Phản ứng Pummerer là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép chuyển đổi sulfoxit thành nhiều sản phẩm hữu ích khác nhau. Sự đa năng và điều kiện phản ứng tương đối nhẹ nhàng làm cho nó trở thành một phản ứng quan trọng trong hóa học hữu cơ hiện đại.
Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Pummerer:
Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng Pummerer, bao gồm:
- Bản chất của sulfoxit: Cấu trúc của sulfoxit, đặc biệt là các nhóm thế trên mạch alkyl, có thể ảnh hưởng đến tốc độ và tính chọn lọc vùng của phản ứng. Sulfoxit mạch vòng thường cho hiệu suất cao hơn.
- Tác nhân acyl hóa: Tác nhân acyl hóa mạnh hơn như TFAA thường dẫn đến phản ứng nhanh hơn và hiệu suất cao hơn so với anhydrit axetic.
- Bazơ: Sự có mặt của một bazơ là cần thiết để khử proton ở vị trí α. Lựa chọn bazơ có thể ảnh hưởng đến tính chọn lọc của phản ứng.
- Dung môi: Phản ứng Pummerer thường được thực hiện trong dung môi aprotic phân cực như dichloromethane hoặc acetonitrile.
- Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và tính chọn lọc của phản ứng.
Các phản ứng liên quan:
Phản ứng Pummerer có liên quan đến một số phản ứng khác, bao gồm:
- Phản ứng Polonovski: Phản ứng này liên quan đến sự chuyển vị của một nhóm N-oxide thành một amide.
- Phản ứng Eschenmoser fragmentation: Phản ứng này liên quan đến sự phân mảnh của một α-hydroxy ketone thành một aldehyde và một ketone.
Ví dụ về ứng dụng:
Một ví dụ điển hình về ứng dụng phản ứng Pummerer là tổng hợp α-acetoxy sulfide từ sulfoxit tương ứng:
$RCH_2S(=O)CH_2R + Ac_2O \rightarrow RCH(OAc)SCH_2R + AcOH$
Phản ứng Pummerer là một chuyển vị [1,2] quan trọng trong hóa học hữu cơ, biến đổi sulfoxit (R$_2$SO) thành α-chức năng hóa thioether. Điểm mấu chốt cần nhớ là sự hoạt hóa sulfoxit bởi một tác nhân acyl hóa (như Ac$_2$O hoặc TFAA), tạo thành ion acyloxysulfonium (R$_2$S$^+$(OAc)OAc$^-$). Ion này sau đó trải qua quá trình loại bỏ proton ở vị trí α, tạo ra một ylide lưu huỳnh trung gian. Chính sự chuyển vị [1,2] của ylide này là trái tim của phản ứng Pummerer, nơi nhóm alkyl di chuyển từ lưu huỳnh sang oxy, tạo thành sản phẩm α-acylthio ether (RCH(OAc)SR).
Cần lưu ý rằng điều kiện phản ứng, bao gồm cả tác nhân acyl hóa và bazơ được sử dụng, có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất và tính chọn lọc vùng. Việc lựa chọn cẩn thận các điều kiện này là rất quan trọng để tối ưu hóa phản ứng cho một sulfoxit cụ thể. Ngoài ra, cấu trúc của chính sulfoxit cũng đóng một vai trò quan trọng, với sulfoxit mạch vòng thường cho kết quả tốt hơn.
Phản ứng Pummerer có tính ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, cung cấp một con đường hiệu quả để tổng hợp nhiều loại hợp chất chứa lưu huỳnh và oxy. Sự linh hoạt của nó thể hiện ở khả năng kết hợp nhiều nhóm chức năng khác nhau ở vị trí α, mở ra cánh cửa cho nhiều biến đổi hóa học tiếp theo. Tóm lại, hiểu rõ cơ chế và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Pummerer là điều cần thiết cho bất kỳ nhà hóa học hữu cơ nào.
Tài liệu tham khảo:
- Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
- De Kimpe, N.; De Buyck, L.; Schamp, N. The Pummerer Reaction. Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11, 115-148.
- Padwa, A.; Bur, S. K. The Pummerer Reaction: Methodology and Strategy for the Synthesis of Heterocyclic Compounds. Tetrahedron 2007, 63, 5341-5378.
Câu hỏi và Giải đáp
Ngoài anhydrit axetic (Ac$_2$O) và anhydrit trifluoroacetic (TFAA), còn tác nhân nào khác có thể được sử dụng để hoạt hóa sulfoxit trong phản ứng Pummerer?
Trả lời: Bên cạnh Ac$_2$O và TFAA, các tác nhân acyl hóa khác như acyl chloride (RCOCl) cũng có thể được sử dụng. Ngoài ra, các axit Lewis như TMSOTf (trimethylsilyl triflate) hoặc TiCl$_4$ (titanium tetrachloride) cũng có thể hoạt hóa sulfoxit, mở rộng phạm vi điều kiện phản ứng.
Tính lập thể của phản ứng Pummerer như thế nào? Ví dụ, nếu bắt đầu với một sulfoxit chiral, sản phẩm thu được có giữ nguyên cấu hình không?
Trả lời: Tính lập thể của phản ứng Pummerer phụ thuộc vào cơ chế cụ thể. Trong một số trường hợp, phản ứng có thể diễn ra với sự giữ nguyên cấu hình tại carbon α. Tuy nhiên, nếu có sự hình thành carbocation trung gian, có thể xảy ra sự racemic hóa. Việc kiểm soát tính lập thể trong phản ứng Pummerer là một lĩnh vực nghiên cứu đang được quan tâm.
Làm thế nào để tối ưu hóa phản ứng Pummerer đối với các sulfoxit dễ bị phân hủy trong điều kiện phản ứng khắc nghiệt?
Trả lời: Đối với các sulfoxit nhạy cảm, nên sử dụng các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn. Điều này có thể bao gồm việc sử dụng các tác nhân acyl hóa hoạt tính thấp hơn, bazơ yếu hơn và nhiệt độ thấp hơn. Việc sử dụng xúc tác axit Lewis cũng có thể cho phép phản ứng diễn ra ở nhiệt độ thấp hơn.
Phản ứng Pummerer có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất nào khác ngoài α-acylthio ether?
Trả lời: Phản ứng Pummerer có thể được sử dụng để tổng hợp một loạt các hợp chất, bao gồm α-halo thio ether, α-hydroxy thio ether, α-amino thio ether và các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh. Sản phẩm hình thành phụ thuộc vào các nucleophile có mặt trong môi trường phản ứng.
So sánh và đối chiếu phản ứng Pummerer với các phản ứng chuyển vị khác trong hóa học hữu cơ, chẳng hạn như chuyển vị Claisen hoặc chuyển vị Cope.
Trả lời: Giống như chuyển vị Claisen và Cope, phản ứng Pummerer là một phản ứng chuyển vị [1,2]. Tuy nhiên, không giống như Claisen và Cope, diễn ra thông qua sự chuyển vị sigmatropic, Pummerer liên quan đến một ion ylide trung gian. Ngoài ra, Pummerer liên quan đến một dị nguyên tử (lưu huỳnh), trong khi Claisen và Cope thường liên quan đến các nguyên tử carbon. Tất cả ba phản ứng đều là các công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ, nhưng chúng khác nhau về cơ chế và các loại sản phẩm mà chúng tạo ra.
- Tên gọi gây nhầm lẫn: Mặc dù được gọi là “chuyển vị” Pummerer, cơ chế phản ứng thực sự liên quan đến một sự chuyển vị [1,2]. Điều này có nghĩa là một nhóm di chuyển từ một nguyên tử sang nguyên tử liền kề, chứ không phải là một sự sắp xếp lại toàn bộ bộ khung carbon.
- Không chỉ acyl hóa: Mặc dù acyl hóa là phương pháp phổ biến nhất để khởi đầu phản ứng Pummerer, các phương pháp khác như silyl hóa và alkyl hóa cũng có thể được sử dụng. Điều này mở rộng phạm vi của phản ứng và cho phép tổng hợp các sản phẩm đa dạng hơn.
- Pummerer “ngược”: Trong một số trường hợp, phản ứng có thể diễn ra theo chiều ngược lại, với nhóm acyl di chuyển từ oxy trở lại lưu huỳnh. Phản ứng “ngược” này thường xảy ra khi sản phẩm α-acylthio ether không ổn định.
- Hơn cả tổng hợp thioether: Phản ứng Pummerer không chỉ giới hạn ở việc tổng hợp thioether. Nó cũng có thể được sử dụng để tạo ra các hợp chất khác, bao gồm các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh và các sản phẩm oxy hóa của lưu huỳnh như sulfinate ester.
- Ứng dụng trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên: Phản ứng Pummerer đã được sử dụng như một bước then chốt trong tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp, chứng tỏ tính hữu ích của nó trong hóa học tổng hợp hữu cơ. Ví dụ, nó đã được sử dụng để tổng hợp các alcaloid, steroid và các phân tử hoạt tính sinh học khác.
- Từ tình cờ đến công cụ hữu ích: Khám phá ban đầu của Pummerer về phản ứng này phần nào là tình cờ. Ông đang nghiên cứu phản ứng của sulfoxit với anhydrit axetic và quan sát thấy sự hình thành bất ngờ của một sản phẩm mới. Sự tình cờ này đã dẫn đến việc phát hiện ra một phản ứng vô cùng hữu ích trong hóa học hữu cơ.