Phản ứng Ramberg-Bäcklund (Ramberg-Bäcklund Reaction)

6

Cơ chế phản ứng

1. Tạo carbanion: Một base mạnh, thường là một alkoxide như potassium tert-butoxide ($t$-BuOK), tách proton ở vị trí α đối với nhóm sulfone, tạo thành một carbanion.
2. Halogen hóa nội phân tử: Carbanion này sau đó tấn công nguyên tử halogen (thường là Cl hoặc Br) ở vị trí α còn lại trên cùng một phân tử, tạo thành một vòng thiirane dioxide ba cạnh thông qua quá trình đóng vòng nội phân tử.
3. Loại bỏ $SO_2$: Vòng thiirane dioxide ba cạnh này không bền và trải qua sự loại bỏ phối hợp (concerted) của $SO_2$ để tạo thành alkene. Cơ chế loại bỏ này thường được coi là một kiểu cheletropic, trong đó hai liên kết sigma (C-S) bị đứt đồng thời và một liên kết pi (C=C) mới được hình thành. Quá trình này thường diễn ra theo kiểu đồng phẳng (syn-elimination).

Sơ đồ phản ứng tổng quát

$RCH_2SO_2CHXR’ + B^- \rightarrow RCH=CHR’ + SO_2 + HB + X^-$

Trong đó:

• R và R’ là các nhóm alkyl, aryl, hoặc các nhóm thế khác.
• X là một halogen (thường là Cl hoặc Br).
• B$^-$ là một base mạnh.

Ví dụ

Phản ứng của α-chloroethyl phenyl sulfone với potassium tert-butoxide trong tert-butanol tạo ra styrene:

$PhSO_2CHClCH_3 + t\text{-}BuOK \rightarrow PhCH=CH_2 + SO_2 + KCl + t\text{-}BuOH$

Ưu điểm

• Tổng hợp alkene từ các nguyên liệu dễ kiếm: Phản ứng Ramberg-Bäcklund cung cấp một phương pháp tổng hợp alkene từ các α-halo sulfone, là các hợp chất thường dễ dàng điều chế.
• Khả năng tạo ra alkene có cấu trúc vòng căng: Phản ứng này có thể được sử dụng để tổng hợp các alkene có cấu trúc vòng nhỏ hoặc vòng căng, mà thường khó tổng hợp bằng các phương pháp khác.
• Điều kiện phản ứng tương đối nhẹ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp, sử dụng các base mạnh như alkoxide.

Nhược điểm

• Độ chọn lọc lập thể: Phản ứng Ramberg-Bäcklund không phải lúc nào cũng có độ chọn lọc lập thể cao, có thể dẫn đến hỗn hợp các đồng phân cis và trans của alkene.
• Độ chọn lọc vị trí: Trong trường hợp các α-halo sulfone không đối xứng, phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các sản phẩm alkene khác nhau do sự cạnh tranh trong việc tách proton ở các vị trí α khác nhau.
• Cần sử dụng base mạnh: Việc sử dụng base mạnh có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn, đặc biệt là với các chất nền nhạy cảm với base.
• Giới hạn về chất nền: Phản ứng có thể không hiệu quả đối với một số chất nền, đặc biệt là các chất nền có nhóm thế lớn gây cản trở không gian hoặc các chất nền dễ bị phân hủy trong điều kiện base mạnh.

Ứng dụng

Phản ứng Ramberg-Bäcklund đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra nhiều loại alkene, bao gồm cả alkene bị căng vòng và alkene có các nhóm thế khác nhau. Nó đặc biệt hữu ích cho việc tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh và các hợp chất tự nhiên phức tạp, chẳng hạn như các tecpenoit và steroid.

Biến thể

Một số biến thể của phản ứng Ramberg-Bäcklund đã được phát triển, bao gồm việc sử dụng các base khác nhau và các nhóm rời khác ngoài halogen. Ví dụ, phản ứng Myers-Saito sử dụng một sulfoximine thay vì một sulfone và thường có hiệu suất cao hơn. Một biến thể khác là sử dụng các hệ thống xúc tác kim loại chuyển tiếp để hoạt hóa liên kết C-S, cho phép phản ứng xảy ra trong điều kiện nhẹ nhàng hơn.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

• Bản chất của base: Base mạnh là cần thiết cho việc tách proton α. Các alkoxide cồng kềnh như potassium tert-butoxide thường được ưa chuộng để giảm thiểu phản ứng thế nucleophile cạnh tranh của base vào nguyên tử halogen.
• Bản chất của halogen: Halogen thường là Cl hoặc Br. Iod thường phản ứng quá chậm, trong khi fluor thường dẫn đến các sản phẩm phụ do độ bền liên kết C-F cao và khả năng phản ứng khác biệt.
• Cấu trúc của chất nền: Các nhóm thế cồng kềnh gần vị trí phản ứng có thể cản trở phản ứng do hiệu ứng không gian. Các chất nền có các nhóm rút electron có thể làm tăng tính axit của proton α và do đó làm tăng tốc độ phản ứng.
• Dung môi: Các dung môi phân cực aprotic như DMSO, DMF, và THF thường được sử dụng để solvat hóa tốt các ion và thúc đẩy phản ứng.

Phản ứng cạnh tranh

Phản ứng cạnh tranh chính của phản ứng Ramberg-Bäcklund là phản ứng thế nucleophile của base với halogen. Phản ứng này có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng một base cồng kềnh và có tính base mạnh nhưng ít có tính nucleophile. Ngoài ra, phản ứng Favorskii cũng có thể xảy ra nếu có nhóm carbonyl ở vị trí β đối với nguyên tử halogen.

So sánh với các phản ứng khác

Phản ứng Ramberg-Bäcklund cung cấp một phương pháp thay thế cho các phản ứng loại bỏ truyền thống như phản ứng loại bỏ E1 và E2 để tạo ra alkene. Ưu điểm chính của nó là khả năng tạo ra alkene bị căng vòng, điều mà các phản ứng loại bỏ truyền thống khó đạt được do yêu cầu về sự đồng phẳng của các nhóm bị loại.

Ví dụ cụ thể hơn

Tổng hợp cis-cyclooctene:

Phản ứng Ramberg-Bäcklund đã được sử dụng để tổng hợp cis-cyclooctene, một alkene bị căng vòng. Phản ứng của cis-1,4-bis(chloromethyl)cyclohexane với potassium tert-butoxide ($t$-BuOK) tạo ra cis-cyclooctene với năng suất tốt. Chú ý rằng, sản phẩm ở đây khác với ví dụ trước đó của bạn.

Cơ chế chi tiết của sự loại bỏ $SO_2$

Mặc dù cơ chế loại bỏ $SO_2$ thường được coi là đồng bộ (concerted), các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng nó có thể diễn ra theo một cơ chế hai bước, với sự hình thành một chất trung gian carbenoid. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của bước này vẫn đang được tranh luận và có thể phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng cụ thể (base, dung môi, nhiệt độ) và cấu trúc của chất nền.

Báo cáo nội dung bị lỗi