Phản ứng Reformatsky (Reformatsky Reaction)

4

Cơ chế phản ứng

1. Hình thành organozinc: Kẽm kim loại phản ứng với α-halo ester (ví dụ: $R^1CHBrCO_2R^2$) để tạo thành một hợp chất organozinc, còn được gọi là thuốc thử Reformatsky. Phản ứng này tương tự như sự hình thành thuốc thử Grignard, nhưng kẽm được sử dụng thay vì magie. Phản ứng diễn ra như sau:

   $<tex>$R^1CHBrCO_2R^2 + Zn \rightarrow R^1CH(ZnBr)CO_2R^2$</tex>$

2. Cộng nucleophin: Thuốc thử Reformatsky hoạt động như một nucleophile và tấn công nhóm carbonyl của aldehyde hoặc ketone ($R^3COR^4$). Nguyên tử kẽm phối hợp với nguyên tử oxy carbonyl, làm tăng tính electrophin của cacbon carbonyl và tạo điều kiện cho phản ứng cộng nucleophin. Cơ chế cụ thể là nguyên tử carbon mang điện tích âm của thuốc thử Reformatsky sẽ tấn công vào carbon mang điện tích dương của nhóm carbonyl.

   $<tex>$R^1CH(ZnBr)CO_2R^2 + R^3COR^4 \rightarrow R^1CH(OZnBr)C(R^3R^4)CO_2R^2$</tex>$

3. Proton hóa: Sản phẩm trung gian kẽm alkoxide sau đó được proton hóa (thường là bằng nước hoặc axit loãng) để tạo ra β-hydroxy-ester mong muốn.

   $<tex>$R^1CH(OZnBr)C(R^3R^4)CO_2R^2 + H^+ \rightarrow R^1CH(OH)C(R^3R^4)CO_2R^2 + ZnBr^+$</tex>$

Ưu điểm của phản ứng Reformatsky

• Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng Reformatsky diễn ra trong điều kiện ôn hòa hơn so với các phản ứng cộng nucleophin khác, chẳng hạn như phản ứng với thuốc thử Grignard. Điều này làm cho nó phù hợp với các chất nền nhạy cảm với bazơ hoặc các chất dễ bị enol hóa.
• Tính chọn lọc cao: Thuốc thử Reformatsky ít phản ứng hơn thuốc thử Grignard, do đó nó ít có khả năng trải qua các phản ứng phụ không mong muốn, chẳng hạn như phản ứng với các nhóm chức khác trong phân tử (ví dụ: este sẽ không phản ứng với thuốc thử Reformatsky).
• Hình thành liên kết C-C: Phản ứng này cung cấp một phương pháp hiệu quả để tạo liên kết C-C mới, rất hữu ích trong tổng hợp hữu cơ.

Ứng dụng

Phản ứng Reformatsky được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để điều chế β-hydroxy-ester, là những chất trung gian quan trọng trong tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ phức tạp hơn, bao gồm các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm.

Ví dụ

Phản ứng của ethyl bromoacetate ($CH_2BrCO_2Et$) với benzaldehyde ($C_6H_5CHO$) sử dụng kẽm kim loại sẽ tạo ra ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropanoate ($C_6H_5CH(OH)CH_2CO_2Et$). Đây là một ví dụ điển hình về phản ứng Reformatsky.

$<tex>$CH_2BrCO_2Et + C_6H_5CHO \xrightarrow{Zn} C_6H_5CH(OH)CH_2CO_2Et$</tex>$

Hạn chế

• Phản ứng có thể nhạy cảm với độ ẩm, do đó cần thực hiện trong điều kiện khan.
• Việc lựa chọn dung môi thích hợp là rất quan trọng cho sự thành công của phản ứng. Dung môi thường dùng là các ether như diethyl ether, THF, hoặc dioxane.
• Thuốc thử Reformatsky kém hoạt động hơn so với thuốc thử Grignard, do đó, các aldehyde và ketone có độ hoạt động thấp có thể không phản ứng.

[Đoạn văn kết luận của bạn, tôi giữ nguyên]

Tóm lại, phản ứng Reformatsky là một công cụ tổng hợp hữu cơ hữu ích để tạo liên kết C-C và tạo ra β-hydroxy-ester. Nó được đặc trưng bởi điều kiện phản ứng ôn hòa và tính chọn lọc cao, làm cho nó trở thành một phương pháp có giá trị để tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Reformatsky

• Bản chất của halogen: α-Bromo ester thường được sử dụng vì chúng phản ứng hiệu quả hơn α-chloro ester. α-Iodo ester ít được sử dụng hơn do chúng có xu hướng trải qua các phản ứng phụ, ví dụ phản ứng Wurtz.
• Hoạt tính của kẽm: Kẽm mới được kích hoạt, ví dụ như kẽm đã được xử lý bằng axit, hoặc sử dụng bột kẽm mịn, thường được sử dụng để đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả. Kẽm Rieke cũng là một lựa chọn tốt.
• Dung môi: Các dung môi aprotic phân cực, chẳng hạn như diethyl ether hoặc tetrahydrofuran (THF), hoặc dioxane thường được sử dụng làm dung môi cho phản ứng Reformatsky.
• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ hồi lưu của dung môi, hoặc nhiệt độ phòng. Đôi khi, để tăng hiệu suất, phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ thấp.

Các biến thể của phản ứng Reformatsky

• Sử dụng các chất nền khác: Ngoài aldehyde và ketone, các chất nền khác như imine, nitrile và các hợp chất carbonyl α,β-không no cũng có thể được sử dụng trong phản ứng Reformatsky, tạo ra các sản phẩm β-amino ester, β-hydroxy nitrile, và γ-hydroxy ester tương ứng.
• Phản ứng Reformatsky không đối xứng: Các biến thể bất đối xứng của phản ứng Reformatsky đã được phát triển để tổng hợp có chọn lọc đồng phân đối quang của β-hydroxy-ester. Những biến thể này thường liên quan đến việc sử dụng các ligand chiral để tạo ra các chất trung gian organozinc bất đối xứng, hoặc sử dụng các chất phụ trợ chiral gắn vào ester hoặc aldehyde/ketone.

So sánh với các phản ứng khác

Phản ứng Reformatsky cung cấp một số lợi thế so với các phương pháp khác để tổng hợp β-hydroxy-ester, chẳng hạn như phản ứng aldol. Ví dụ, phản ứng Reformatsky ít có khả năng trải qua các phản ứng tự ngưng tụ và có thể dung nạp được nhiều nhóm chức hơn. Ngoài ra, do thuốc thử Reformatsky kém hoạt động hơn thuốc thử Grignard và các thuốc thử lithi, phản ứng Reformatsky thường có tính chọn lọc hóa học cao hơn.

Ví dụ cụ thể

Phản ứng của ethyl α-bromopropionate ($CH_3CHBrCO_2Et$) với acetophenone ($C_6H_5COCH_3$) trong sự hiện diện của kẽm và diethyl ether tạo ra ethyl 3-hydroxy-2-methyl-3-phenylbutanoate ($CH_3CH(OH)C(CH_3)(C_6H_5)CO_2Et$).

Cơ chế chi tiết hơn

Cơ chế chính xác của phản ứng Reformatsky vẫn là chủ đề của một số cuộc tranh luận. Tuy nhiên, người ta tin rằng nó liên quan đến sự hình thành một chất trung gian organozinc dạng enolate, chất này sau đó sẽ cộng hợp vào nhóm carbonyl. Cấu trúc của enolate này có thể là monomeric, dimeric, hoặc oligomeric, phụ thuộc vào điều kiện phản ứng.

Báo cáo nội dung bị lỗi