Phản ứng Reissert (Reissert Compound)

Phản ứng Reissert, được đặt theo tên của nhà hóa học Arnold Reissert, là một chuỗi các phản ứng hóa học dùng để tổng hợp hợp chất Reissert. Hợp chất Reissert là các chất trung gian hữu ích trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc điều chế các dẫn xuất quinoline và isoquinoline, cũng như các aldehyde và acid carboxylic tương ứng.

Phản ứng tổng quát:

Phản ứng Reissert liên quan đến việc xử lý một hợp chất dị vòng thơm chứa nitơ, chẳng hạn như quinoline hoặc isoquinoline, với một acyl chloride (thường là benzoyl chloride, $C_6H_5COCl$) và một nguồn cung cấp ion cyanide (thường là potassium cyanide ($KCN$) hoặc trimethylsilyl cyanide ($TMSCN$)). Phản ứng này diễn ra trong môi trường khan nước, thường là trong dung môi hữu cơ như dichloromethane hoặc diethyl ether. Sự có mặt của một acid Lewis như nhôm chloride ($AlCl_3$) đôi khi có thể cải thiện hiệu suất phản ứng.

Cơ chế Phản ứng Reissert

Cơ chế của phản ứng Reissert có thể được chia thành các bước chính sau:

Tạo thành aduct N-acyl: Acyl chloride phản ứng với dị vòng thơm (quinoline hoặc isoquinoline) tạo thành muối N-acyldihydroquinolinium hoặc N-acyldihydroisoquinolinium tương ứng. Bước này làm tăng tính ái điện tử (electrophilicity) của dị vòng, hoạt hóa vị trí C2 (đối với quinoline) hoặc C1 (đối với isoquinoline) cho sự tấn công nucleophile tiếp theo.
Tấn công nucleophile của cyanide: Ion cyanide ($CN^-$) đóng vai trò là một nucleophile, tấn công vào nguyên tử carbon mang điện dương một phần của dị vòng (vị trí C2 của quinoline hoặc vị trí C1 của isoquinoline) trong muối N-acyl. Điều này dẫn đến sự hình thành liên kết C-C và tạo ra một hợp chất trung gian anionic.
Tái thơm hóa (Rearomatization): Sự tái thơm hóa xảy ra thông qua việc loại bỏ nhóm thế, thường là proton, để tạo ra hợp chất Reissert.

Sản phẩm – Hợp chất Reissert:

Hợp chất Reissert thu được là 1-acyl-2-cyano-1,2-dihydroquinoline (trong trường hợp quinoline) hoặc 2-acyl-1-cyano-1,2-dihydroisoquinoline (trong trường hợp isoquinoline). Chúng chứa một nhóm acyl (thường là benzoyl) ở vị trí 1 (đối với quinoline) hoặc 2 (đối với isoquinoline) và một nhóm cyano ở vị trí 2 (đối với quinoline) hoặc 1 (đối với isoquinoline). Vòng dị vòng thơm bị khử một phần ở vị trí 1,2.

Ứng dụng của Hợp chất Reissert

Hợp chất Reissert là các chất trung gian linh hoạt và có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều dẫn xuất heterocyclic khác nhau. Một số ứng dụng quan trọng bao gồm:

Tổng hợp aldehyde: Hợp chất Reissert có thể bị thủy phân trong điều kiện acid hoặc base để tạo thành aldehyde tương ứng. Phản ứng này thường được thực hiện bằng cách sử dụng acid clohydric ($HCl$) hoặc natri hydroxide ($NaOH$).
Tổng hợp acid carboxylic: Quá trình oxy hóa hợp chất Reissert, thường sử dụng các tác nhân oxy hóa như kali permanganat ($KMnO_4$), có thể dẫn đến sự hình thành acid carboxylic tương ứng.
Phản ứng với các tác nhân ái điện tử (electrophile): Nhóm cyano trong hợp chất Reissert có tính acid nhẹ, và nguyên tử carbon alpha của nó có thể phản ứng với các tác nhân ái điện tử khác nhau sau khi deproton hóa. Tính chất này mở rộng khả năng ứng dụng của hợp chất Reissert trong tổng hợp các hợp chất phức tạp hơn.
Tổng hợp các dẫn xuất quinoline và isoquinoline khác: Nhóm cyano trong hợp chất Reissert có thể được chuyển đổi thành các nhóm chức khác nhau thông qua các phản ứng hóa học khác nhau, chẳng hạn như phản ứng khử, phản ứng cộng, hoặc phản ứng thế.

Ưu điểm của Phản ứng Reissert

Phản ứng Reissert có một số ưu điểm sau:

Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp, sử dụng các tác nhân phản ứng tương đối dễ kiếm.
Hiệu suất sản phẩm thường cao: Trong nhiều trường hợp, phản ứng Reissert cho hiệu suất sản phẩm từ trung bình đến cao.
Hợp chất Reissert tương đối ổn định và dễ dàng được tinh chế: Các hợp chất Reissert thường có thể được tinh chế bằng các phương pháp thông thường như kết tinh lại hoặc sắc ký cột.
Tính linh hoạt trong tổng hợp: Hợp chất Reissert là chất trung gian quan trọng, có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều loại hợp chất khác nhau.

Ví dụ:

Phản ứng của quinoline ($C_9H_7N$) với benzoyl chloride ($C_6H_5COCl$) và potassium cyanide ($KCN$) tạo ra 1-benzoyl-2-cyano-1,2-dihydroquinoline. Đây là một ví dụ điển hình về phản ứng Reissert.

Tóm lại, phản ứng Reissert là một phương pháp hữu ích để tổng hợp các hợp chất Reissert, là các chất trung gian quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và có thể được sử dụng để điều chế nhiều dẫn xuất heterocyclic khác nhau.

Hạn chế của Phản ứng Reissert

Mặc dù phản ứng Reissert mang lại nhiều ưu điểm, nhưng vẫn tồn tại một số hạn chế cần lưu ý:

Độ nhạy cảm với độ ẩm: Phản ứng Reissert yêu cầu điều kiện khan nước nghiêm ngặt. Sự hiện diện của nước có thể dẫn đến thủy phân acyl chloride và giải phóng $HCN$ từ cyanide, làm giảm hiệu suất phản ứng và có thể gây nguy hiểm.
Khó khăn với một số heterocycle: Phản ứng Reissert không phải lúc nào cũng hiệu quả với tất cả các heterocycle chứa nitơ. Một số heterocycle có thể không phản ứng, phản ứng chậm hoặc tạo ra sản phẩm với hiệu suất thấp do ảnh hưởng của cấu trúc hoặc độ bền của dị vòng.
Sự hình thành sản phẩm phụ: Trong một số trường hợp, phản ứng Reissert có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn, làm phức tạp quá trình tinh chế sản phẩm và giảm hiệu suất tổng thể.

Biến thể của Phản ứng Reissert

Một số biến thể của phản ứng Reissert đã được phát triển để khắc phục những hạn chế của phản ứng gốc và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Ví dụ:

Sử dụng các tác nhân acyl hóa khác: Ngoài acyl chloride, các tác nhân acyl hóa khác như anhydride acid và ester cũng có thể được sử dụng trong phản ứng Reissert, tạo ra các hợp chất Reissert với các nhóm thế khác nhau.
Sử dụng các nguồn cyanide khác: Các nguồn cyanide khác như trimethylsilyl cyanide ($TMSCN$) và diethylaluminum cyanide ($Et_2AlCN$) cũng có thể được sử dụng thay cho potassium cyanide. Việc sử dụng $TMSCN$ có thể làm giảm độ nhạy cảm với độ ẩm của phản ứng.
Phản ứng Reissert bất đối xứng: Các biến thể bất đối xứng của phản ứng Reissert đã được phát triển để tổng hợp các hợp chất Reissert có tính quang hoạt, sử dụng các chất xúc tác chiral hoặc các nhóm trợ chiral.

Ví dụ cụ thể về Cơ chế (với Quinoline)

Tấn công của cyanide và acyl hóa đồng thời: Ion cyanide ($CN^-$) tấn công vào nguyên tử carbon C2 của quinoline đã được hoạt hóa bởi sự tạo phức với benzoyl chloride ($C_6H_5COCl$). Quá trình này diễn ra đồng thời, tạo thành hợp chất Reissert 1-benzoyl-2-cyano-1,2-dihydroquinoline. (Lưu ý rằng cơ chế này có thể khác một chút so với cơ chế phân ly trước đây, tùy thuộc vào điều kiện phản ứng và các tác nhân được sử dụng.)

So sánh với các Phản ứng khác

Phản ứng Reissert có thể được so sánh với các phản ứng khác được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất heterocyclic, chẳng hạn như phản ứng Pictet-Spengler và phản ứng Bischler-Napieralski. Mỗi phản ứng có những ưu điểm và hạn chế riêng, và việc lựa chọn phản ứng phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc của sản phẩm mong muốn, các điều kiện phản ứng có sẵn và độ chọn lọc mong muốn. Phản ứng Reissert thường được ưu tiên khi cần đưa nhóm cyano vào dị vòng ở vị trí liền kề với nitơ.

Tóm tắt về Phản ứng Reissert

Phản ứng Reissert là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo ra các hợp chất Reissert, là các chất trung gian quan trọng để tổng hợp các dẫn xuất quinoline và isoquinoline. Hãy nhớ rằng, phản ứng này liên quan đến việc xử lý một heterocycle chứa nitơ như quinoline ($C_9H_7N$) hoặc isoquinoline với một acyl chloride (như $C_6H_5COCl$) và một cyanide (như $KCN$) trong môi trường khan nước. Sản phẩm tạo thành là một 1-acyl-2-cyano-1,2-dihydroquinoline hoặc 2-acyl-1-cyano-1,2-dihydroisoquinoline, tùy thuộc vào heterocycle ban đầu.

Điều kiện khan nước là rất quan trọng cho sự thành công của phản ứng Reissert. Sự hiện diện của nước có thể dẫn đến thủy phân các chất phản ứng và làm giảm hiệu suất. Ứng dụng chính của hợp chất Reissert nằm ở khả năng chuyển đổi chúng thành các hợp chất hữu ích khác, bao gồm aldehyde, carboxylic acid, ester, và amin. Điều này làm cho phản ứng Reissert trở nên linh hoạt trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp.

Mặc dù có nhiều ưu điểm, phản ứng Reissert cũng có một số hạn chế. Một số heterocycle có thể không phản ứng hiệu quả, và phản ứng có thể tạo ra các sản phẩm phụ. Tuy nhiên, nhiều biến thể của phản ứng đã được phát triển để giải quyết những vấn đề này, ví dụ như sử dụng các tác nhân acyl hóa và cyanide khác nhau. Ghi nhớ những ưu điểm và hạn chế này khi xem xét sử dụng phản ứng Reissert trong quy trình tổng hợp. Cuối cùng, việc hiểu cơ chế, liên quan đến sự tấn công nucleophin của cyanide và sau đó là acyl hóa, là điều cần thiết để tối ưu hóa điều kiện phản ứng và đạt được kết quả mong muốn.

Tài liệu tham khảo:

Joule, J. A.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry; 5th ed.; Wiley: Chichester, 2010.
Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis; 5th ed.; Springer: New York, 2007.
Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure; 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
Reissert, A. Ueber die Einführung von Säure-Radicalen in Chinolin. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1897, 30, 1030–1034.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao điều kiện khan nước lại quan trọng trong phản ứng Reissert?

Trả lời: Điều kiện khan nước là rất quan trọng vì cả acyl chloride ($C_6H_5COCl$) và cyanide ($CN^-$) đều dễ bị thủy phân trong môi trường nước. Nếu có nước, acyl chloride sẽ phản ứng với nước tạo thành carboxylic acid và HCl, còn cyanide sẽ phản ứng tạo thành HCN. Điều này làm giảm lượng chất phản ứng có sẵn cho phản ứng Reissert, dẫn đến hiệu suất thấp hơn hoặc thậm chí không tạo ra sản phẩm mong muốn.

Ngoài quinoline và isoquinoline, phản ứng Reissert có thể áp dụng cho những heterocycle nào khác?

Trả lời: Phản ứng Reissert có thể được áp dụng cho một số heterocycle chứa nitơ khác, bao gồm phthalazine, pyrazine, quinoxaline, và một số loại pyridine. Tuy nhiên, hiệu suất và điều kiện phản ứng có thể khác nhau tùy thuộc vào heterocycle cụ thể.

Làm thế nào để chuyển đổi hợp chất Reissert thành aldehyde tương ứng?

Trả lời: Hợp chất Reissert có thể được thủy phân trong điều kiện bazơ để tạo thành aldehyde tương ứng. Quá trình này thường liên quan đến việc sử dụng một bazơ mạnh như NaOH hoặc KOH trong nước hoặc dung dịch alcohol.

Vai trò của nhóm acyl trong hợp chất Reissert là gì? Tại sao nó được coi là nhóm bảo vệ?

Trả lời: Nhóm acyl trong hợp chất Reissert đóng vai trò là nhóm bảo vệ cho vị trí nitơ. Nó ngăn chặn nitơ tham gia vào các phản ứng không mong muốn, chẳng hạn như phản ứng với các tác nhân alkyl hóa hoặc acyl hóa. Nhóm acyl sau đó có thể được loại bỏ bằng thủy phân để thu được sản phẩm mong muốn.

Có những phương pháp thay thế nào cho phản ứng Reissert để tổng hợp các dẫn xuất quinoline và isoquinoline?

Trả lời: Có một số phương pháp thay thế cho phản ứng Reissert để tổng hợp các dẫn xuất quinoline và isoquinoline, bao gồm phản ứng Skraup, phản ứng Doebner-von Miller, phản ứng Friedländer, và phản ứng Pfitzinger. Mỗi phương pháp có những ưu điểm và hạn chế riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc của sản phẩm mong muốn và điều kiện phản ứng.

Một số điều thú vị về Phản ứng Reissert

Arnold Reissert không chỉ là một nhà hóa học: Mặc dù được biết đến nhiều nhất với phản ứng mang tên mình, Arnold Reissert (1860-1945) cũng là một dược sĩ và đã có những đóng góp đáng kể trong lĩnh vực dược phẩm.
Phản ứng “bất ngờ”: Việc phát hiện ra phản ứng Reissert được cho là khá tình cờ. Trong khi nghiên cứu các phản ứng khác của quinoline, Reissert đã quan sát thấy sự hình thành bất ngờ của hợp chất mang tên ông.
“Khóa” và “mở khóa” heterocycle: Hợp chất Reissert có thể được coi như một dạng “khóa” cho heterocycle. Nhóm acyl bảo vệ vị trí nitơ và ngăn chặn các phản ứng không mong muốn. Sau đó, nhóm acyl có thể được “mở khóa” (loại bỏ) để tiếp tục biến đổi heterocycle.
Ứng dụng trong hóa dược: Do khả năng tạo ra nhiều loại dẫn xuất heterocyclic, phản ứng Reissert và các hợp chất Reissert đã được ứng dụng trong việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học tiềm năng, bao gồm cả thuốc.
Phản ứng “đa năng”: Phản ứng Reissert không chỉ giới hạn ở quinoline và isoquinoline. Nó cũng có thể được áp dụng cho các heterocycle chứa nitơ khác, mở rộng phạm vi ứng dụng của nó trong tổng hợp hữu cơ.
Vẫn đang được nghiên cứu: Mặc dù đã được phát hiện từ hơn một thế kỷ trước, phản ứng Reissert vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực. Các nhà hóa học đang tiếp tục khám phá các biến thể mới và ứng dụng của phản ứng này để tổng hợp các phân tử phức tạp.
Tên gọi “Reissert compound” đôi khi gây nhầm lẫn: Thuật ngữ “Reissert compound” đôi khi được sử dụng để chỉ các hợp chất được tạo ra từ phản ứng Reissert cổ điển, nhưng cũng có thể dùng để chỉ các hợp chất tương tự được tạo ra từ các heterocycle khác hoặc bằng các phương pháp biến đổi. Điều này đôi khi có thể gây nhầm lẫn nếu không được xác định rõ ràng trong ngữ cảnh.