Phản ứng Sandmeyer (Sandmeyer reaction)

Cơ chế phản ứng:

Phản ứng Sandmeyer là một ví dụ về phản ứng gốc tự do được xúc tác bởi muối đồng (I) (CuX). Cơ chế phản ứng diễn ra theo các bước sau:

1. Hình thành muối diazonium: Aryl amin (Ar-NH$_2$) phản ứng với axit nitrơ (HNO$_2$) trong môi trường axit để tạo thành muối diazonium (Ar-N$_2^+$X$^-$). Phản ứng này thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp (0-5°C) để tránh sự phân hủy của muối diazonium. Axit nitrơ thường được tạo ra in situ từ natri nitrit (NaNO$_2$) và một axit mạnh như HCl hoặc H$_2$SO$_4$.

   Ar-NH$_2$ + HNO$_2$ + HX $\rightarrow$ Ar-N$_2^+$X$^-$ + 2H$_2$O

2. Phản ứng với muối đồng (I): Muối diazonium phản ứng với muối đồng (I) halide (CuX) để tạo thành aryl halide (Ar-X), nitơ (N$_2$) và muối đồng (II) halide (CuX$_2$). Bước này liên quan đến sự hình thành một gốc aryl tự do (Ar•) làm trung gian. Chính gốc aryl này sẽ phản ứng với halide để tạo sản phẩm aryl halide.

   Ar-N$_2^+$X$^-$ + CuX $\rightarrow$ Ar-X + N$_2$ + CuX$_2$

Các halide có thể sử dụng

Phản ứng Sandmeyer có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều loại aryl halide khác nhau, bao gồm:

• Aryl chloride (Ar-Cl): sử dụng CuCl
• Aryl bromide (Ar-Br): sử dụng CuBr
• Aryl iodide (Ar-I): sử dụng CuI
• Aryl cyanide (Ar-CN): sử dụng CuCN (Phản ứng này thường được gọi là phản ứng Sandmeyer kiểu Rosenmund-von Braun)

Ứng dụng

Phản ứng Sandmeyer có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm:

• Tổng hợp thuốc nhuộm và chất màu: Aryl halide là tiền chất quan trọng cho nhiều loại thuốc nhuộm và chất màu.
• Tổng hợp dược phẩm: Phản ứng Sandmeyer được sử dụng để tổng hợp các dược phẩm chứa vòng thơm halogen hóa.
• Tổng hợp các hợp chất polyme: Aryl halide có thể được sử dụng làm monome trong tổng hợp polymer.
• Tổng hợp các hợp chất thơm được halogen hóa: Phản ứng cung cấp một phương pháp hiệu quả để đưa các nguyên tử halogen vào vòng thơm, tạo ra các hợp chất trung gian quan trọng cho các phản ứng tiếp theo.

Ưu điểm

Phản ứng Sandmeyer sở hữu nhiều ưu điểm khiến nó trở thành một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ:

• Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp, giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn.
• Hiệu suất phản ứng cao: Phản ứng thường cho hiệu suất tốt, đặc biệt là với aryl chloride và bromide.
• Khả năng tổng hợp nhiều loại aryl halide: Phản ứng có thể được sử dụng để tổng hợp aryl chloride, bromide, iodide và cyanide, mang lại tính linh hoạt trong tổng hợp.

Nhược điểm

Mặc dù có nhiều ưu điểm, phản ứng Sandmeyer cũng có một số nhược điểm cần lưu ý:

• Một số muối diazonium không ổn định và có thể gây nổ: Tính chất không ổn định này đòi hỏi phải thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp và tránh cô lập muối diazonium.
• Phản ứng tạo ra nhiều sản phẩm phụ: Điều này có thể làm giảm hiệu suất phản ứng và gây khó khăn trong quá trình tinh chế sản phẩm.
• Phản ứng không hiệu quả với aryl fluoride: Đối với aryl fluoride, cần sử dụng các biến thể của phản ứng Sandmeyer như phản ứng Schiemann hoặc Balz-Schiemann.

Ví dụ

Tổng hợp chlorobenzene từ anilin:

1. Anilin (C$_6$H$_5$NH$_2$) phản ứng với NaNO$_2$ trong HCl ở nhiệt độ thấp để tạo thành benzenediazonium chloride (C$_6$H$_5$N$_2^+$Cl$^-$).
2. Benzenediazonium chloride phản ứng với CuCl để tạo thành chlorobenzene (C$_6$H$_5$Cl), nitơ (N$_2$) và CuCl$_2$.

Phản ứng Sandmeyer là một phương pháp quan trọng và linh hoạt để tổng hợp aryl halide từ aryl amin. Nó được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực hóa học khác nhau nhờ điều kiện phản ứng nhẹ nhàng và khả năng tổng hợp nhiều loại sản phẩm.

Biến thể của phản ứng Sandmeyer

Ngoài việc sử dụng muối đồng (I), một số biến thể của phản ứng Sandmeyer đã được phát triển để sử dụng các chất xúc tác khác, bao gồm:

• Phản ứng Gattermann: Sử dụng bột đồng (Cu) và axit halide (HX) để tổng hợp aryl chloride, bromide và cyanide. Phản ứng này thường hiệu quả hơn với các aryl amin bị cản trở không gian.
• Phản ứng Schiemann: Sử dụng axit tetrafluoroboric (HBF$_4$) để tổng hợp aryl fluoride. Muối diazonium tetrafluoroborate (Ar-N$_2^+$BF$_4^-$) được nhiệt phân để tạo ra Ar-F, N$_2$ và BF$_3$.
• Phản ứng Sandmeyer loại Balz-Schiemann: Sử dụng hexafluorophosphate diazonium (Ar-N$_2^+$PF$_6^-$) để tổng hợp aryl fluoride. Tương tự phản ứng Schiemann, muối hexafluorophosphate diazonium cũng được nhiệt phân.

Cân nhắc về an toàn

Vì phản ứng Sandmeyer liên quan đến việc sử dụng muối diazonium, nên cần phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa an toàn. Một số muối diazonium có thể phân hủy mạnh ở nhiệt độ cao hoặc khi khô. Do đó, nên điều chế và sử dụng muối diazonium in situ (tức là ngay tại chỗ) và tránh cô lập chúng. Nên thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ được kiểm soát cẩn thận. Ngoài ra, phản ứng tạo ra khí nitơ (N$_2$), vì vậy cần đảm bảo thông gió tốt để tránh tích tụ áp suất.

So sánh với các phản ứng khác

So với các phương pháp khác để tổng hợp aryl halide, chẳng hạn như halogen hóa trực tiếp vòng thơm, phản ứng Sandmeyer có một số ưu điểm, bao gồm tính chọn lọc vùng cao hơn (regioselective) và khả năng tổng hợp aryl iodide và aryl fluoride, những chất khó tổng hợp bằng halogen hóa trực tiếp.

• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
• Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry, 2nd ed.; Oxford University Press: Oxford, UK, 2012.
• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function, 8th ed.; W. H. Freeman: New York, 2018.
• Sandmeyer, T. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1884, 17, 1633–1635.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao cần phải kiểm soát nhiệt độ cẩn thận trong phản ứng Sandmeyer, đặc biệt là trong giai đoạn hình thành muối diazonium?

Trả lời: Muối diazonium nói chung kém bền ở nhiệt độ cao. Nếu nhiệt độ quá cao, chúng có thể phân hủy nhanh chóng và thậm chí gây nổ. Do đó, việc duy trì nhiệt độ thấp (thường là 0-5°C) trong quá trình hình thành muối diazonium là rất quan trọng để đảm bảo an toàn và hiệu suất phản ứng.

Ngoài CuX, còn chất xúc tác nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Sandmeyer và chúng có ưu điểm gì?

Trả lời: Có một số chất xúc tác khác có thể được sử dụng thay thế cho CuX trong phản ứng Sandmeyer, bao gồm bột đồng (Cu) trong phản ứng Gattermann và HBF$_4$ hoặc HPF$_6$ trong phản ứng Schiemann. Phản ứng Gattermann thường hiệu quả hơn với các aryl amin bị cản trở không gian, trong khi phản ứng Schiemann được sử dụng đặc biệt để tổng hợp aryl fluoride (Ar-F).

Tại sao phản ứng Sandmeyer được coi là phản ứng chọn lọc vùng (regioselective)?

Trả lời: Phản ứng Sandmeyer là phản ứng chọn lọc vùng vì nhóm halide (X) sẽ thay thế chính xác vị trí của nhóm diazonium (N$_2^+$) trên vòng thơm. Điều này trái ngược với phản ứng halogen hóa trực tiếp, có thể dẫn đến sự hình thành hỗn hợp các đồng phân ortho, meta và para.

So sánh và đối chiếu giữa phản ứng Sandmeyer và phản ứng Schiemann trong việc tổng hợp aryl halide.

Trả lời: Cả hai phản ứng đều bắt đầu từ muối diazonium. Tuy nhiên, phản ứng Sandmeyer sử dụng muối đồng(I) halide (CuX) làm chất xúc tác để tổng hợp Ar-Cl, Ar-Br, và Ar-I, trong khi phản ứng Schiemann sử dụng HBF$_4$ hoặc HPF$_6$ để tạo thành muối diazonium tetrafluoroborate hoặc hexafluorophosphate, sau đó nhiệt phân để tạo ra Ar-F. Phản ứng Schiemann được sử dụng đặc biệt cho việc tổng hợp aryl fluoride, một sản phẩm khó tổng hợp bằng phản ứng Sandmeyer cổ điển.

Ứng dụng của phản ứng Sandmeyer trong công nghiệp là gì?

Trả lời: Phản ứng Sandmeyer có nhiều ứng dụng trong công nghiệp, bao gồm tổng hợp thuốc nhuộm và chất màu, sản xuất dược phẩm (ví dụ như một số loại thuốc kháng sinh), và tổng hợp các hợp chất polyme. Nó cũng được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu và phát triển hóa học để tổng hợp các hợp chất trung gian quan trọng.