Cơ chế phản ứng
Phản ứng Schmittel được cho là tiến hành thông qua một chuỗi các bước sau:
- Tạo thành ion oxonium: Alcohol propargylic được proton hóa bởi một axit Lewis (thường là $BF_3 \cdot OEt_2$ hoặc $InCl_3$) hoặc một axit Brønsted-Lowry để tạo thành một ion oxonium.
- Tấn công nucleophile của alkyne: Alkyne đóng vai trò là một nucleophile tấn công ion oxonium, tạo thành một cation vinyl trung gian.
- Tấn công nucleophile của carbonyl: Nhóm carbonyl (aldehyde hoặc ketone) sau đó tấn công cation vinyl, tạo thành một liên kết C-C mới và một cation oxocarbenium trung gian.
- Vòng hóa: Phần alcohol của cation oxocarbenium tấn công nội phân tử vào vị trí mang điện tích dương (thường là benzylic hoặc allylic) của nhóm alkyne, đóng vòng và tạo thành vòng cyclopentene. Cơ chế dịch chuyển [1,2] của nhóm thế R cũng có thể xảy ra, tùy thuộc vào điều kiện cụ thể và cấu trúc phân tử.
- Đào thải proton: Một proton được loại bỏ từ cyclopentene trung gian, tái tạo lại nối đôi C=C và tạo thành sản phẩm cyclopentenone cuối cùng.
Sơ đồ phản ứng
Một sơ đồ phản ứng tổng quát có thể được biểu diễn như sau:
$R_1-C \equiv C-R_5 + R_2R_6C=O + R_7-C \equiv C-CR_3(OH)R_4 \xrightarrow[axit\ Lewis]{} $ cyclopentenone được thế.
(Trong đó, các nhóm R có thể là H, nhóm alkyl, aryl, hoặc các nhóm chức khác).
Ưu điểm của phản ứng Schmittel
- Đa thành phần: Phản ứng liên quan đến ba thành phần khác nhau trong một “nồi”, giúp tiết kiệm thời gian và công sức, giảm thiểu các bước tổng hợp.
- Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn, làm giảm khả năng xảy ra các phản ứng phụ không mong muốn.
- Tính chọn lọc cao: Phản ứng thường cho ra sản phẩm với tính chọn lọc cao, đặc biệt là về mặt lập thể và vị trí nhóm thế, nếu được kiểm soát tốt các yếu tố tham gia phản ứng.
- Đa dạng cơ chất: Phản ứng có thể được sử dụng với nhiều loại alkyne, hợp chất carbonyl và alcohol propargylic khác nhau, cho phép tổng hợp nhiều cyclopentenone được thế đa dạng.
Ứng dụng
Phản ứng Schmittel đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp, bao gồm cả các sản phẩm tự nhiên và các phân tử có hoạt tính sinh học. Nó là một công cụ hữu ích để tạo ra các khung cyclopentenone, một cấu trúc phổ biến trong nhiều hợp chất có hoạt tính.
Hạn chế
- Phản ứng có thể nhạy cảm với độ ẩm và oxy, do đó cần được thực hiện trong điều kiện khan và loại trừ không khí.
- Một số alkyne và hợp chất carbonyl có thể không tương thích với điều kiện phản ứng, hoặc cho hiệu suất thấp, hoặc tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn. Việc lựa chọn chất xúc tác và dung môi phù hợp là rất quan trọng.
Tóm lại: Phản ứng Schmittel là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt để tổng hợp cyclopentenone được thế. Phản ứng này có nhiều ưu điểm, bao gồm tính đa thành phần, điều kiện phản ứng ôn hòa, tính chọn lọc cao và đa dạng cơ chất. Nó đã tìm thấy ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và tiếp tục là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.
Các biến thể của phản ứng Schmittel
Kể từ khi được phát hiện, phản ứng Schmittel đã được mở rộng và sửa đổi để tăng phạm vi và tính hữu dụng của nó. Một số biến thể đáng chú ý bao gồm:
- Phản ứng Schmittel xúc tác kim loại: Một số kim loại chuyển tiếp, chẳng hạn như vàng (Au), bạc (Ag), và Indi (In), đã được chứng minh là xúc tác hiệu quả cho phản ứng Schmittel. Các phản ứng xúc tác kim loại này thường cho phép sử dụng điều kiện phản ứng nhẹ hơn và có thể cải thiện tính chọn lọc, cũng như tăng hiệu suất phản ứng.
- Phản ứng Schmittel bất đối xứng: Các phiên bản bất đối xứng của phản ứng Schmittel đã được phát triển, cho phép tổng hợp có chọn lọc đối quang của cyclopentenone được thế. Các phản ứng này thường sử dụng các phối tử chiral (chiral ligands) để kiểm soát hóa học lập thể của phản ứng, tạo ra các sản phẩm có tính chất quang học tinh khiết.
- Phản ứng Schmittel liên quan đến các nucleophile khác: Mặc dù phản ứng Schmittel cổ điển liên quan đến việc tấn công của một carbonyl vào cation vinyl trung gian, nhưng các nucleophile khác, chẳng hạn như amine, thiol, enol, và thậm chí cả arene, cũng có thể được sử dụng. Những biến thể này cho phép tổng hợp các cyclopentene được thế khác nhau, mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng.
Ví dụ về phản ứng Schmittel
Một ví dụ cụ thể về phản ứng Schmittel là phản ứng của phenylacetylene ($Ph-C \equiv CH$), benzaldehyde ($PhCHO$) và 1-phenyl-2-propyn-1-ol ($Ph-CH(OH)-C \equiv CH$) với sự hiện diện của $BF_3 \cdot OEt_2$ để tạo ra 2,3,5-triphenylcyclopent-2-en-1-one.
Cơ chế chi tiết hơn
Trong cơ chế chi tiết, vẫn còn nhiều tranh cãi và các nghiên cứu vẫn đang được tiến hành. Một số cơ chế đề xuất liên quan đến cation propargyl vinyl, các ion trung gian khác như cation allenyl, hoặc các vòng trung gian khác.
Sự hình thành liên kết C-C giữa alkyne và alcohol propargylic có thể xảy ra thông qua một cation propargyl vinyl trung gian. Cation này sau đó trải qua một sự chuyển vị [1,5]-hydride để tạo thành một cation allenyl trung gian. Cation allenyl này sau đó bị tấn công bởi carbonyl để tạo thành sản phẩm cyclopentenone. Tuy nhiên, cơ chế chính xác có thể khác nhau tùy thuộc vào các nhóm thế và điều kiện phản ứng cụ thể.
Mối quan tâm trong tương lai
Nghiên cứu liên tục được thực hiện để mở rộng hơn nữa phạm vi và tính hữu dụng của phản ứng Schmittel. Các lĩnh vực nghiên cứu hiện tại bao gồm việc phát triển các điều kiện phản ứng mới (ví dụ, sử dụng các chất xúc tác mới, các dung môi thân thiện với môi trường hơn), khám phá các nucleophile và electrophile mới, và áp dụng phản ứng Schmittel trong tổng hợp các phân tử phức tạp, chẳng hạn như các sản phẩm tự nhiên và các dược phẩm tiềm năng.