Phản ứng Seyferth-Gilbert (Seyferth-Gilbert Homologation)

6

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Seyferth-Gilbert diễn ra thông qua một cơ chế phản ứng nhiều bước. Đầu tiên, thuốc thử Seyferth-Gilbert ($MeO_2P(O)CHN_2$) được khử proton bằng một base mạnh như t-BuOK (potassium tert-butoxide) để tạo thành anion phosphonate. Anion này sau đó tấn công nhóm carbonyl của aldehyde hoặc ketone để tạo thành một alkoxide trung gian. Alkoxide này trải qua một quá trình sắp xếp lại [1,2], loại bỏ nhóm phosphate và tạo thành một diazoalkene. Cuối cùng, diazoalkene phân hủy, giải phóng nitơ ($N_2$) và tạo thành alkyne mong muốn.

Phương trình tổng quát của phản ứng:

$RCHO$ + ($MeO_2P(O)CHN_2$) + t-BuOK → $RC≡CH$ + ($MeO_2PO_2K$) + $N_2$ + t-BuOH

Với aldehyde, sản phẩm là alkyne đầu mạch. Với ketone, quá trình phức tạp hơn, thường tạo ra carbene trung gian, sau đó là các sản phẩm phụ khác nhau, ít được sử dụng:

$R_2C=O$ + ($MeO_2P(O)CHN_2$) + t-BuOK → Sản phẩm phức tạp.

(R là nhóm alkyl hoặc aryl)

Thuốc thử Bestmann-Ohira, dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonate, thường được sử dụng thay thế, cho phép thực hiện phản ứng ở điều kiện êm dịu hơn. Cơ chế phản ứng với thuốc thử Bestmann-Ohira cũng tương tự.

Ưu điểm của phản ứng Seyferth-Gilbert

• Điều kiện phản ứng nhẹ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp (thường là -78°C), điều này làm cho nó phù hợp với các cơ chất nhạy cảm với nhiệt.
• Tính chọn lọc cao: Phản ứng thường rất chọn lọc đối với nhóm carbonyl và không ảnh hưởng đến các nhóm chức khác trong phân tử, nếu các nhóm chức đó không phản ứng với base mạnh.
• Dễ dàng thực hiện: Thuốc thử Bestmann-Ohira có sẵn trên thị trường và phản ứng tương đối dễ dàng thực hiện, thường chỉ cần khuấy ở nhiệt độ thấp trong dung môi thích hợp.
• Ứng dụng rộng rãi: Phản ứng Seyferth-Gilbert đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để điều chế nhiều loại alkyne khác nhau, đặc biệt là các alkyne đầu mạch.

Nhược điểm

• Độ an toàn của thuốc thử: Mặc dù thuốc thử Bestmann-Ohira đã cải thiện đáng kể độ an toàn so với thuốc thử Seyferth-Gilbert ban đầu, các hợp chất diazo vẫn tiềm ẩn nguy cơ nổ, cần được xử lý cẩn thận.
• Sản phẩm phụ: Trong một số trường hợp, đặc biệt là với ketone, phản ứng có thể tạo ra các sản phẩm phụ như allene hoặc alkene, làm giảm hiệu suất của alkyne mong muốn.
• Giới hạn với ketone: Phản ứng hoạt động tốt nhất với aldehyde; với ketone, hiệu suất thường thấp hơn và có thể tạo ra hỗn hợp sản phẩm.

So sánh với phản ứng Corey-Fuchs

Phản ứng Corey-Fuchs cũng là một phương pháp phổ biến để chuyển đổi aldehyde thành alkyne. Tuy nhiên, phản ứng Corey-Fuchs có một số điểm khác biệt quan trọng:

• Điều kiện phản ứng: Corey-Fuchs sử dụng điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn (thường là hai bước, bao gồm phản ứng với triphenylphosphine và carbon tetrabromide, sau đó xử lý với base mạnh như n-BuLi).
• Độ độc hại: Phản ứng Corey-Fuchs liên quan đến việc sử dụng các thuốc thử độc hại hơn như triphenylphosphine ($PPh_3$) và carbon tetrabromide ($CBr_4$).
• Phạm vi cơ chất: Corey-Fuchs có thể hiệu quả hơn với ketone so với Seyferth-Gilbert.

Phản ứng Seyferth-Gilbert (đặc biệt là khi sử dụng thuốc thử Bestmann-Ohira) thường được ưa chuộng hơn phản ứng Corey-Fuchs đối với aldehyde do điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn và sử dụng thuốc thử ít độc hại hơn.

Ứng dụng

Phản ứng Seyferth-Gilbert đã được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và các hợp chất hữu cơ khác, đặc biệt là những hợp chất có chứa liên kết ba C≡C. Nó là một công cụ mạnh mẽ để xây dựng các liên kết cacbon-cacbon và mở rộng mạch carbon, tạo ra các alkyne, thường là alkyne đầu mạch.

Ví dụ về phản ứng Seyferth-Gilbert

Chuyển đổi benzaldehyde thành phenylacetylene:

$C_6H_5CHO$ + ($MeO_2P(O)CHN_2$) + t-BuOK → $C_6H_5C≡CH$ + ($MeO_2PO_2K$) + $N_2$ + t-BuOH

Trong ví dụ này, benzaldehyde phản ứng với thuốc thử Bestmann-Ohira (hoặc thuốc thử Seyferth-Gilbert) với sự hiện diện của một base mạnh (thường là t-BuOK) để tạo thành phenylacetylene.

Biến thể của phản ứng Seyferth-Gilbert

Một số biến thể của phản ứng Seyferth-Gilbert đã được phát triển để cải thiện hiệu suất, độ chọn lọc và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Ví dụ:

• Thay đổi base: Việc sử dụng các base khác nhau, chẳng hạn như LDA (lithium diisopropylamide) hoặc KOtBu (kali tert-butoxide), có thể ảnh hưởng đến kết quả của phản ứng, đôi khi cải thiện hiệu suất hoặc độ chọn lọc đối với các cơ chất nhất định.
• Thay đổi thuốc thử: Các thuốc thử tương tự như thuốc thử Bestmann-Ohira, đã được phát triển và sử dụng thành công. Mục tiêu thường là tăng độ an toàn, hoặc tăng hiệu suất phản ứng.
• Điều kiện “one-pot”: Các quy trình “one-pot” (một nồi) đã được phát triển, trong đó thuốc thử được tạo ra *in situ* (ngay trong hỗn hợp phản ứng) và phản ứng trực tiếp với aldehyde mà không cần cô lập thuốc thử, giúp đơn giản hóa quy trình và tăng tính an toàn.

Cân nhắc thực nghiệm

Khi thực hiện phản ứng Seyferth-Gilbert, điều quan trọng là phải sử dụng điều kiện khan để tránh thủy phân thuốc thử (đặc biệt là thuốc thử Seyferth-Gilbert ban đầu, vốn nhạy cảm với ẩm hơn). Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp (-78°C) để kiểm soát sự hình thành diazoalkane trung gian và giảm thiểu các phản ứng phụ. Việc lựa chọn dung môi cũng rất quan trọng, và các dung môi ether như THF (tetrahydrofuran) hoặc diethyl ether thường được sử dụng. Sau khi phản ứng hoàn tất, sản phẩm alkyne có thể được phân lập bằng các kỹ thuật làm việc thông thường, chẳng hạn như chiết và sắc ký cột.

An toàn

Thuốc thử Seyferth-Gilbert và Bestmann-Ohira là các hợp chất diazo và cần được xử lý cẩn thận, mặc dù thuốc thử Bestmann-Ohira an toàn hơn đáng kể. Chúng có thể phân hủy mạnh khi đun nóng hoặc va chạm, đặc biệt là thuốc thử Seyferth-Gilbert. Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa an toàn thích hợp, chẳng hạn như làm việc trong tủ hút, đeo kính bảo hộ, và sử dụng các lá chắn bảo vệ khi cần thiết, đặc biệt là khi thực hiện phản ứng ở quy mô lớn.

Báo cáo nội dung bị lỗi