Phản ứng Shapiro (Shapiro reaction)

Phản ứng Shapiro là một phản ứng hữu cơ quan trọng, trong đó một ketone hoặc aldehyde được chuyển đổi thành một anken thông qua chất trung gian hydrazon. Phản ứng này được đặt tên theo Robert H. Shapiro, người đã phát hiện ra nó vào năm 1967. Phản ứng Shapiro đặc biệt hữu ích cho việc tổng hợp các anken ít bị cản trở không thể điều chế bằng các phương pháp khử carbonyl thông thường.

Cơ chế phản ứng:

Phản ứng Shapiro diễn ra theo bốn bước chính:

Hình thành hydrazon: Ketone hoặc aldehyde phản ứng với p-toluenesulfonylhydrazide (TsNHNH₂) để tạo thành p-toluenesulfonylhydrazon.$R_2C=O + TsNHNH_2 \longrightarrow R_2C=NNHTs + H_2O$
Khử proton: Hydrazon được xử lý với hai đương lượng của một base mạnh (thường là alkyllithium như n-butyllithium, viết tắt là n-BuLi) ở nhiệt độ thấp. Lần khử proton đầu tiên tạo ra anion ở nitơ. Lần khử proton thứ hai diễn ra ở cacbon alpha, tạo ra dianion.$R_2C=NNHTs \xrightarrow{n-BuLi} R_2C^-N^-NTs \xrightarrow{n-BuLi} R_2\ddot{C}-N^-NTs$
Loại bỏ: Dianion trải qua quá trình loại bỏ, tạo ra một phân tử nitơ (N₂), anion p-toluenesulfinate (Ts^–) và anion carbanion.$R_2\ddot{C}-N^-NTs \longrightarrow R_2C^- + N_2 + Ts^-$
Proton hóa: Anion carbanion sau đó được proton hóa bởi dung môi (thường là nước hoặc metanol) để tạo ra anken mong muốn.$R_2C^- + H^+ \longrightarrow R_2C=CH_2$

Ưu điểm và Nhược điểm của Phản ứng Shapiro

Phản ứng Shapiro mang lại một số ưu điểm so với các phương pháp tổng hợp anken khác:

Tính chọn lọc cao: Phản ứng Shapiro thường tạo ra anken ít bị cản trở hơn, điều này có thể khó đạt được bằng các phương pháp khử carbonyl khác. Phản ứng ưu tiên tạo ra anken ít thế hơn.
Điều kiện phản ứng nhẹ: Phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ thấp, giúp giảm thiểu các phản ứng phụ không mong muốn và bảo vệ các nhóm chức nhạy cảm khác trong phân tử.
Khả năng ứng dụng rộng rãi: Phản ứng Shapiro có thể được sử dụng với nhiều loại ketone và aldehyde khác nhau, bao gồm cả các hợp chất mạch vòng và mạch hở.

Tuy nhiên, phản ứng Shapiro cũng có một số nhược điểm cần lưu ý:

Sử dụng base mạnh: Phản ứng yêu cầu sử dụng alkyllithium, là những base mạnh và có thể phản ứng với các nhóm chức khác trong phân tử, ví dụ như nhóm hydroxyl, carboxyl. Cần bảo vệ các nhóm chức này trước khi thực hiện phản ứng.
Sự hình thành sản phẩm phụ: Trong một số trường hợp, có thể hình thành các sản phẩm phụ, chẳng hạn như các sản phẩm chuyển vị, epimer hóa ở cacbon alpha, hoặc sản phẩm từ phản ứng cộng 1,2 của alkyllithium vào carbonyl. Điều này có thể làm giảm hiệu suất của phản ứng và gây khó khăn trong việc tinh chế sản phẩm.

Ví dụ:

Cyclohexanone có thể được chuyển đổi thành cyclohexene bằng phản ứng Shapiro.

Phản ứng Shapiro là một phương pháp hữu ích để tổng hợp anken từ ketone và aldehyde. Mặc dù có một số hạn chế, nhưng tính chọn lọc và điều kiện phản ứng nhẹ khiến nó trở thành một công cụ giá trị cho các nhà hóa học hữu cơ.

So sánh với các phản ứng khác

Phản ứng Shapiro cung cấp một phương pháp thay thế cho các phản ứng khử carbonyl khác như phản ứng Wolff-Kishner và phản ứng Clemmensen. Cả ba phản ứng đều chuyển đổi carbonyl thành nhóm methylene (CH₂). Tuy nhiên, không giống như Wolff-Kishner (yêu cầu điều kiện bazơ mạnh và nhiệt độ cao) và Clemmensen (yêu cầu điều kiện axit mạnh), phản ứng Shapiro được thực hiện ở nhiệt độ thấp, làm cho nó phù hợp với các chất nền nhạy cảm với axit và bazơ. Hơn nữa, phản ứng Shapiro ưu tiên hình thành anken ít bị cản trở hơn, trong khi Wolff-Kishner và Clemmensen có thể tạo ra hỗn hợp các sản phẩm đồng phân vị trí. Đặc biệt, phản ứng Clemmensen không phù hợp với các chất nền nhạy cảm với axit Lewis mạnh như ZnCl₂.

Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Phản ứng Shapiro đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên phức tạp và các phân tử quan trọng về mặt sinh học. Tính linh hoạt của nó cho phép tổng hợp các anken được thế đặc biệt khó điều chế bằng các phương pháp khác. Ví dụ, nó đã được sử dụng trong việc tổng hợp các terpen, steroid và các alkaloid. Phản ứng Shapiro cũng hữu ích trong việc tổng hợp các anken có nối đôi ở vị trí đặc biệt, mà các phương pháp loại nước thông thường khó đạt được.

Biến thể của phản ứng Shapiro

Một số biến thể của phản ứng Shapiro đã được phát triển để cải thiện hiệu suất và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Ví dụ, việc sử dụng các base khác nhau, chẳng hạn như lithium diisopropylamide (LDA), có thể tăng cường tính chọn lọc lập thể của phản ứng. Ngoài ra, việc sử dụng các dẫn xuất hydrazon khác nhau, chẳng hạn như hydrazon được bảo vệ, có thể giúp tránh các phản ứng phụ không mong muốn. Một ví dụ khác là sử dụng các chất oxy hóa như iốt để tạo anken từ dianion trung gian, thay vì proton hoá.

Cân nhắc thực tế

Khi thực hiện phản ứng Shapiro, điều quan trọng là phải loại trừ oxy và độ ẩm vì alkyllithium rất nhạy cảm với không khí. Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường khí trơ, chẳng hạn như nitơ hoặc argon. Cần phải cẩn thận khi xử lý alkyllithium vì chúng là chất pyrophoric và có thể phản ứng dữ dội với nước. Ngoài ra, cần kiểm soát nhiệt độ phản ứng một cách cẩn thận để tránh các phản ứng phụ.