Phản ứng Sonogashira (Sonogashira coupling)

Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép nối xúc tác paladi giữa một aryl hoặc vinyl halide với một alkyne đầu cuối, tạo thành liên kết C-C. Phản ứng này được Kenkichi Sonogashira và Noboru Hagihara công bố lần đầu tiên vào năm 1975 và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các phân tử phức tạp, đặc biệt là trong lĩnh vực hoá dược và khoa học vật liệu.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Sonogashira thường sử dụng xúc tác paladi(0) (ví dụ Pd(PPh₃)₄) và đồng(I) halide (ví dụ CuI) như một chất đồng xúc tác, trong môi trường bazơ amin (ví dụ trietylamin, Et₃N) và dung môi hữu cơ (ví dụ THF, benzen). Mặc dù cơ chế chi tiết vẫn đang được nghiên cứu, nhưng cơ chế chung được chấp nhận bao gồm các bước sau:

Sự hoạt hoá xúc tác Paladi: Paladi(0) có thể được tạo ra in situ từ tiền chất paladi(II) như PdCl₂(PPh₃)₂.
Sự oxy hoá cộng: Aryl hoặc vinyl halide trải qua phản ứng oxy hoá cộng với Pd(0), tạo thành phức chất organopalladi(II).
$R-X + Pd(0) \rightarrow R-Pd(II)-X$
Sự chuyển vị transmetal hoá với đồng: Đồng(I) acetylide, được tạo thành từ alkyne đầu cuối và đồng(I) halide trong môi trường bazơ, trải qua phản ứng chuyển vị transmetal hoá với phức chất organopalladi(II), tạo thành phức chất alkynylpalladi(II).
$R’-C \equiv CH + CuX + B \rightarrow R’-C \equiv C-Cu + BH^+X^-$
$R-Pd(II)-X + R’-C \equiv C-Cu \rightarrow R-Pd(II)-C \equiv C-R’ + CuX$
Sự loại bỏ khử: Phức chất alkynylpalladi(II) trải qua phản ứng loại bỏ khử, tạo thành sản phẩm alkyne thế và tái tạo lại xúc tác Pd(0).
$R-Pd(II)-C \equiv C-R’ \rightarrow R-C \equiv C-R’ + Pd(0)$

Ví dụ

Phản ứng giữa iodobenzene và phenylacetylene tạo thành diphenylacetylene:

$C_6H_5I + HC \equiv CC_6H_5 \xrightarrow[Et_3N]{Pd(PPh_3)_4, CuI} C_6H_5C \equiv CC_6H_5$

Ưu điểm của phản ứng Sonogashira

Điều kiện phản ứng nhẹ: Phản ứng thường diễn ra ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ hơi cao.
Phạm vi nền rộng: Phản ứng có thể áp dụng cho nhiều loại aryl và vinyl halide, cũng như alkyne đầu cuối.
Dung sai với nhiều nhóm chức: Phản ứng có thể chịu đựng được sự hiện diện của nhiều nhóm chức khác nhau trên các chất phản ứng.
Khả năng tạo ra các liên kết C-C phức tạp: Phản ứng là một công cụ mạnh mẽ để tổng hợp các phân tử phức tạp.

Nhược điểm

Đôi khi khó loại bỏ hoàn toàn đồng: Dư lượng đồng có thể gây khó khăn trong quá trình tinh chế sản phẩm.
Có thể xảy ra phản ứng homocoupling của alkyne: Phản ứng phụ này có thể làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn.

Ứng dụng

Phản ứng Sonogashira được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm, vật liệu hữu cơ và các phân tử chức năng khác. Nó là một công cụ quan trọng trong việc tổng hợp các phân tử chứa liên kết ba, đặc biệt là các polyyne và enyne. Phản ứng Sonogashira là một phương pháp hiệu quả và linh hoạt để tạo liên kết C-C giữa aryl/vinyl halide và alkyne đầu cuối. Phản ứng này đã và đang đóng góp đáng kể cho sự phát triển của hóa học hữu cơ tổng hợp.

Các biến đổi của phản ứng Sonogashira

Qua nhiều năm, phản ứng Sonogashira đã được biến đổi và cải tiến để tăng hiệu quả và mở rộng phạm vi ứng dụng. Một số biến đổi đáng chú ý bao gồm:

Phản ứng Sonogashira không sử dụng đồng: Mặc dù CuI thường được sử dụng như chất đồng xúc tác, nhưng sự hiện diện của đồng có thể dẫn đến phản ứng homocoupling của alkyne. Do đó, các phương pháp không sử dụng đồng đã được phát triển, thường sử dụng lượng xúc tác paladi lớn hơn hoặc các phối tử đặc biệt.
Phản ứng Sonogashira xúc tác bằng Cu-free và amine-free: Một số biến đổi loại bỏ cả đồng và amin, sử dụng các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn và thân thiện với môi trường hơn.
Phản ứng Sonogashira trong nước: Nước là một dung môi xanh và rẻ tiền. Các biến đổi của phản ứng Sonogashira trong nước đã được phát triển để tăng tính bền vững của phản ứng.
Phản ứng Sonogashira trên chất mang rắn: Việc cố định xúc tác paladi trên chất mang rắn cho phép tái sử dụng xúc tác và đơn giản hoá quá trình tinh chế sản phẩm.

Các cân nhắc khi thực hiện phản ứng Sonogashira

Lựa chọn xúc tác: Lựa chọn xúc tác paladi và phối tử phù hợp rất quan trọng để đạt được hiệu suất và tính chọn lọc mong muốn.
Lựa chọn bazơ: Bazơ đóng vai trò quan trọng trong việc tạo thành đồng(I) acetylide. Lựa chọn bazơ phụ thuộc vào độ nhạy của các chất nền.
Lựa chọn dung môi: Dung môi phải hoà tan được các chất nền và xúc tác. Dung môi aprotic phân cực như THF, DMF và DMSO thường được sử dụng.
Điều kiện phản ứng: Nhiệt độ và thời gian phản ứng cần được tối ưu hoá để đạt được hiệu suất cao nhất.
Khí oxy: Phản ứng Sonogashira nhạy cảm với oxy. Do đó, phản ứng thường được thực hiện trong điều kiện khí trơ như nitơ hoặc argon.

Một số điều thú vị về Phản ứng Sonogashira

Tên gọi phản ứng: Phản ứng được đặt theo tên của Kenkichi Sonogashira, nhà hóa học người Nhật Bản, người đã công bố phản ứng này lần đầu tiên vào năm 1975 cùng với Noboru Hagihara và Yasuo Tohda. Tuy nhiên, phản ứng Cassar, được báo cáo độc lập bởi Cassar chỉ vài tháng sau đó, cũng sử dụng các điều kiện tương tự nhưng với một bazơ khác. Do đó, đôi khi phản ứng này cũng được gọi là phản ứng Sonogashira-Hagihara hoặc Sonogashira-Cassar.
“Phản ứng tình cờ”: Một số nguồn cho rằng việc phát hiện ra phản ứng Sonogashira có phần tình cờ. Trong quá trình nghiên cứu phản ứng ghép nối xúc tác paladi, nhóm của Sonogashira đã phát hiện ra rằng việc thêm một lượng nhỏ đồng(I) halide vào phản ứng đã cải thiện đáng kể hiệu suất.
Ứng dụng trong khoa học vật liệu: Phản ứng Sonogashira không chỉ quan trọng trong tổng hợp các phân tử phức tạp mà còn đóng vai trò then chốt trong việc chế tạo vật liệu tiên tiến. Ví dụ, nó được sử dụng để tổng hợp các polyyne, là các polyme chứa nhiều liên kết ba, có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực điện tử hữu cơ.
“Click chemistry”: Mặc dù không phải là một phản ứng “click” đúng nghĩa, phản ứng Sonogashira chia sẻ một số đặc điểm với “click chemistry”, như điều kiện phản ứng nhẹ, hiệu suất cao và tính chọn lọc tốt. Điều này làm cho nó trở thành một công cụ hữu ích trong việc tổng hợp các phân tử lớn và phức tạp.
Vẫn đang được phát triển: Mặc dù đã được phát hiện từ những năm 1970, phản ứng Sonogashira vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực. Các nhà khoa học vẫn đang tìm kiếm các xúc tác mới, phối tử và điều kiện phản ứng để cải thiện hiệu suất, tính chọn lọc và tính bền vững của phản ứng. Ví dụ, việc phát triển các phương pháp không sử dụng đồng và amin đang nhận được sự quan tâm ngày càng tăng do lo ngại về độc tính và tác động môi trường của đồng.