Phản ứng Suzuki (Suzuki reaction/Suzuki coupling)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Suzuki diễn ra theo cơ chế xúc tác vòng tuần hoàn paladi, bao gồm các bước cơ bản sau:

1. Oxy hóa cộng: Halogenua hữu cơ (R¹-X) oxy hóa cộng vào phức chất paladi(0) tạo thành phức chất organopalladi(II).
   $R^1-X + Pd(0)Ln \rightarrow R^1-Pd(II)-XL{n-1}$ (L là phối tử)
2. Trao đổi kim loại: Phức chất organopalladi(II) phản ứng với base và axit boronic (R²-B(OH)₂) tạo thành phức chất organopalladi(II) mới. Base hoạt hóa axit boronic tạo thành organoborat, làm tăng tính ái nhân của nhóm hữu cơ gắn với bo và tạo điều kiện cho quá trình transmetalation.
   $R^1-Pd(II)-XL_{n-1} + R^2-B(OH)2 + Base \rightarrow R^1-Pd(II)-R^2L{n-1} + B(OH)_2X + Base-H$
3. Loại bỏ khử: Phức chất organopalladi(II) mới trải qua quá trình loại bỏ khử, tạo thành sản phẩm ghép đôi (R¹-R²) và tái sinh phức chất paladi(0), cho phép xúc tác vòng tuần hoàn tiếp tục.
   $R^1-Pd(II)-R^2L_{n-1} \rightarrow R^1-R^2 + Pd(0)L_n$

Phương trình tổng quát

$R^1-X + R^2-B(OH)_2 \xrightarrow[Base]{Pd(0)} R^1-R^2 + X-B(OH)_2$

Trong đó:

• $R^1$: Nhóm aryl, vinyl, alkyl (ít phổ biến hơn).
• $R^2$: Nhóm aryl, vinyl, alkyl (ít phổ biến hơn).
• X: Halogen (I, Br, Cl, đôi khi là triflat (OTf)).
• Base: Các base thường được sử dụng bao gồm K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, NaOH, KOH, Ba(OH)₂, v.v. Base có vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa axit boronic và tạo điều kiện cho quá trình transmetalation.

Ưu điểm của phản ứng Suzuki

Phản ứng Suzuki sở hữu nhiều ưu điểm nổi bật, khiến nó trở thành một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ:

• Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường diễn ra ở nhiệt độ và áp suất vừa phải.
• Dung sai với nhiều nhóm chức: Phản ứng có thể được thực hiện với sự hiện diện của nhiều nhóm chức khác nhau mà không bị ảnh hưởng đáng kể.
• Axit boronic tương đối ổn định, dễ xử lý và ít độc hại: Điều này giúp cho việc thao tác và lưu trữ dễ dàng hơn so với một số reagent khác.
• Sản phẩm phụ của phản ứng dễ dàng loại bỏ: Giúp cho việc tinh chế sản phẩm mong muốn trở nên đơn giản hơn.
• Có thể thực hiện phản ứng trong môi trường nước: Đây là một lợi thế về mặt môi trường và kinh tế.

Ứng dụng

Phản ứng Suzuki được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp như:

• Sản xuất dược phẩm: Tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học.
• Tổng hợp các sản phẩm tự nhiên: Tái tạo các phân tử phức tạp tìm thấy trong tự nhiên.
• Tổng hợp vật liệu tiên tiến: Tạo ra các vật liệu mới với các tính chất đặc biệt. Ví dụ như polyphenylenes, là các polyme dẫn điện được sử dụng trong các ứng dụng điện tử.

Ví dụ

Phản ứng giữa axit phenylboronic và bromobenzene tạo thành biphenyl:

$C_6H_5-B(OH)_2 + C_6H_5-Br \xrightarrow[K_2CO_3]{Pd(PPh_3)_4} C_6H_5-C_6H_5 + Br-B(OH)_2$

Lưu ý:

• Lựa chọn phối tử và base phù hợp đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa hiệu suất phản ứng.
• Một số biến thể của phản ứng Suzuki đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng của nó.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Suzuki

Hiệu suất và tốc độ của phản ứng Suzuki bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố, bao gồm:

• Xúc tác: Lựa chọn phức chất paladi và phối tử là rất quan trọng. Pd(PPh₃)₄ là một xúc tác phổ biến, nhưng các phức chất paladi khác với các phối tử khác nhau cũng được sử dụng để tối ưu hóa phản ứng cho các cơ chất cụ thể. Phối tử phosphine, đặc biệt là phosphine bulky và electron-rich, thường được ưa chuộng.
• Base: Base đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa axit boronic. Lựa chọn base phụ thuộc vào cơ chất và điều kiện phản ứng. Các base mạnh như KOH, NaOH thường được sử dụng cho các aryl halide kém hoạt động. Các base yếu hơn như K₂CO₃, Na₂CO₃ thường được sử dụng cho các aryl halide hoạt động hơn.
• Dung môi: Phản ứng Suzuki có thể được thực hiện trong nhiều dung môi khác nhau, bao gồm toluene, THF, dioxane, DMF, và nước. Lựa chọn dung môi phụ thuộc vào độ tan của cơ chất và xúc tác. Các hỗn hợp dung môi, đặc biệt là hỗn hợp nước/dung môi hữu cơ, cũng thường được sử dụng.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng thường nằm trong khoảng từ nhiệt độ phòng đến nhiệt độ sôi của dung môi. Nhiệt độ cao hơn có thể tăng tốc độ phản ứng, nhưng cũng có thể dẫn đến các phản ứng phụ.

Biến thể của phản ứng Suzuki

Một số biến thể của phản ứng Suzuki đã được phát triển để giải quyết các hạn chế của phản ứng gốc và mở rộng phạm vi ứng dụng của nó, bao gồm:

• Sử dụng các aryl chloride kém hoạt động: Phản ứng Suzuki truyền thống gặp khó khăn với các aryl chloride kém hoạt động. Tuy nhiên, việc sử dụng các phối tử phosphine bulky và electron-rich đã cho phép phản ứng này diễn ra hiệu quả hơn.
• Ghép đôi Suzuki-Miyaura với các alkyl halide: Mặc dù phản ứng Suzuki truyền thống chủ yếu được sử dụng cho các aryl và vinyl halide, các biến thể mới đã cho phép ghép đôi với các alkyl halide.
• Phản ứng Suzuki không sử dụng base: Một số biến thể cho phép phản ứng diễn ra mà không cần sử dụng base, điều này có lợi cho các cơ chất nhạy với base.

Hạn chế của phản ứng Suzuki

Mặc dù phản ứng Suzuki có nhiều ưu điểm, nhưng nó cũng có một số hạn chế:

• Homocoupling: Phản ứng homocoupling của cả hai đối tác ghép đôi có thể xảy ra, dẫn đến giảm hiệu suất sản phẩm mong muốn.
• Phản ứng phụ với các nhóm chức nhạy cảm: Mặc dù phản ứng Suzuki dung sai với nhiều nhóm chức, một số nhóm chức nhạy cảm vẫn có thể bị ảnh hưởng trong điều kiện phản ứng. Ví dụ, các nhóm chức aldehyde và ketone có thể bị khử bởi phức chất paladi.

• Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
• Molander, G. A.; Canturk, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9240-9261.
• A. O. Asekunowo, I. A. Oluwafemi, Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier, 2019, Pages 1-13.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phối tử phosphine, đặc biệt là phosphine bulky và electron-rich, thường được ưa chuộng trong phản ứng Suzuki?

Trả lời: Phối tử phosphine bulky và electron-rich tăng cường hoạt tính của xúc tác paladi bằng cách: (1) Tạo ra một phức chất paladi(0) giàu electron hơn, thuận lợi cho bước oxy hóa cộng với aryl halide. (2) Tạo không gian steric xung quanh nguyên tử paladi, thúc đẩy bước loại bỏ khử để tạo thành sản phẩm ghép đôi và tái tạo xúc tác.

Ngoài các base vô cơ thông thường, liệu có thể sử dụng các base hữu cơ trong phản ứng Suzuki? Nếu có, hãy cho ví dụ.

Trả lời: Có, các base hữu cơ như trietylamin (Et₃N), diisopropyletylamin (DIPEA) và tetra-n-butylamoni florua (TBAF) đôi khi cũng được sử dụng, đặc biệt trong trường hợp cơ chất nhạy cảm với base mạnh vô cơ. Tuy nhiên, hiệu quả của base hữu cơ thường phụ thuộc vào cơ chất cụ thể.

Phản ứng homocoupling là gì và làm thế nào để hạn chế phản ứng phụ này trong phản ứng Suzuki?

Trả lời: Phản ứng homocoupling là phản ứng hai phân tử giống nhau ghép đôi với nhau. Ví dụ, hai phân tử aryl halide R¹-X có thể phản ứng với nhau tạo thành R¹-R¹. Để hạn chế homocoupling, có thể tối ưu hóa nồng độ cơ chất, lựa chọn phối tử phù hợp, kiểm soát lượng xúc tác và điều chỉnh điều kiện phản ứng (nhiệt độ, dung môi).

So sánh ưu điểm và nhược điểm của phản ứng Suzuki với phản ứng Stille, một phản ứng ghép đôi chéo khác cũng xúc tác bởi paladi?

Trả lời: Ưu điểm của Suzuki so với Stille: Axit boronic ít độc hại hơn hợp chất organotin được sử dụng trong Stille. Sản phẩm phụ của Suzuki dễ dàng loại bỏ hơn. Ưu điểm của Stille so với Suzuki: Phản ứng Stille dung sai tốt hơn với các nhóm chức. Nhược điểm chung: Cả hai phản ứng đều có thể xảy ra homocoupling.

Làm thế nào để xác định sản phẩm của phản ứng Suzuki?

Trả lời: Sản phẩm của phản ứng Suzuki có thể được xác định bằng các phương pháp phổ khác nhau, bao gồm:

• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): ¹H NMR và ¹³C NMR cung cấp thông tin về cấu trúc của sản phẩm.
• Phổ khối (MS): Xác định khối lượng phân tử của sản phẩm.
• Sắc ký khí-khối phổ (GC-MS) hoặc sắc ký lỏng hiệu năng cao-khối phổ (HPLC-MS): Phân tích hỗn hợp phản ứng và xác định sản phẩm.
• Điểm nóng chảy: So sánh điểm nóng chảy thực nghiệm với điểm nóng chảy trong tài liệu.