Phản ứng Thorpe (Thorpe Reaction)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Thorpe được xúc tác bởi một base mạnh, thường là alkoxide (như $NaOEt$, $t-BuOK$) hoặc hydride kim loại (như $NaH$, $KH$). Base này có nhiệm vụ deproton hóa một nitril, tạo thành một carbanion. Carbanion này sau đó tấn công nucleophil vào carbon của nhóm nitril thứ hai, tạo thành một liên kết C-C mới.

Cơ chế phản ứng có thể được mô tả qua ba bước chính sau:

1. Tạo carbanion: Base mạnh loại bỏ một proton α của nitril, tạo thành carbanion (hay anion nitril) tương ứng:
   $RCH_2CN + B^- \rightleftharpoons R\overline{C}HCN + BH$
2. Tấn công ái nhân: Carbanion tấn công vào nguyên tử carbon mang điện tích dương một phần của nhóm nitrile thứ hai, hình thành một anion trung gian:
   $R\overline{C}HCN + R’CH_2CN \rightarrow RCH(CN)\overline{C}(NH)R’$
3. Proton hóa: Anion trung gian nhận proton từ dung môi hoặc từ base liên hợp (BH) để tạo thành enaminonitrile (iminonitrile):
   $RCH(CN)\overline{C}(NH)R’ + BH \rightarrow RCH(CN)C(NH)R’ + B^-$ (Enaminonitrile)

Sản phẩm trung gian thu được là một enaminonitrile (hay iminonitrile). Nếu có mặt nước hoặc dung dịch axit loãng, enaminonitrile sẽ bị thủy phân thành β-ketonitrile. Trong một số trường hợp, enaminonitrile có thể được alkyl hóa để tạo ra các sản phẩm phức tạp hơn.

Các biến thể của phản ứng Thorpe

Có hai biến thể chính của phản ứng Thorpe, dựa trên việc các nhóm nitrile tham gia phản ứng nằm trên cùng một phân tử hay trên các phân tử khác nhau:

• Phản ứng Thorpe nội phân tử (intramolecular): Xảy ra khi hai nhóm nitril nằm trong cùng một phân tử, dẫn đến sự hình thành vòng. Phản ứng này rất hữu ích để tổng hợp các hợp chất vòng, đặc biệt là các dị vòng chứa nitơ. Điều kiện quan trọng cho phản ứng nội phân tử là mạch carbon nối hai nhóm nitril phải đủ dài và linh hoạt để cho phép hình thành vòng mà không gây ra sức căng quá lớn cho vòng tạo thành. Kích thước vòng tạo thành thường từ 5 đến 8 cạnh.
• Phản ứng Thorpe liên phân tử (intermolecular): Xảy ra giữa hai phân tử nitril khác nhau. Phản ứng này ít phổ biến hơn so với phản ứng nội phân tử vì nó thường tạo ra hỗn hợp sản phẩm do sự cạnh tranh giữa các phản ứng khác nhau và khó kiểm soát hơn. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, phản ứng liên phân tử có thể được kiểm soát để tạo ra sản phẩm mong muốn.

Ứng dụng

Phản ứng Thorpe được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tổng hợp:

• Các hợp chất dị vòng chứa nitơ: Đây là ứng dụng quan trọng nhất của phản ứng Thorpe nội phân tử, cho phép tổng hợp các dị vòng có kích thước và cấu trúc khác nhau.
• β-ketonitrile: Các β-ketonitrile là những chất trung gian quan trọng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ khác, chẳng hạn như tổng hợp các hợp chất dị vòng, các amino acid, và các hợp chất có hoạt tính sinh học.
• Dược phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học: Phản ứng Thorpe được sử dụng để tổng hợp nhiều loại dược phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học, bao gồm các thuốc chống co giật, thuốc an thần, và các chất kháng khuẩn.

Ví dụ

Một ví dụ điển hình của phản ứng Thorpe nội phân tử là phản ứng của adiponitrile ($NC(CH_2)_4CN$) với natri ethoxide ($NaOEt$) trong ethanol, tiếp theo là quá trình thủy phân trong môi trường axit, tạo ra 2-cyanocyclopentanone. Đây là một ví dụ về sự tạo vòng 5 cạnh từ một dinitrile mạch thẳng:

$NC(CH_2)_4CN \xrightarrow[2.\ H_3O^+]{1.\ NaOEt,\ EtOH} $
(vẽ vòng cyclopentanone có nhóm -CN ở vị trí số 2)

Ưu điểm

• Phương pháp hiệu quả: Phản ứng Thorpe là một phương pháp hiệu quả để tạo vòng và tổng hợp β-ketonitrile, những hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.
• Điều kiện phản ứng tương đối đơn giản: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp, và không yêu cầu các thiết bị hoặc kỹ thuật phức tạp.

Nhược điểm

• Phản ứng liên phân tử có thể tạo ra hỗn hợp sản phẩm: Do sự cạnh tranh giữa các phản ứng khác nhau, phản ứng Thorpe liên phân tử thường khó kiểm soát và có thể tạo ra hỗn hợp các sản phẩm khác nhau.
• Yêu cầu base mạnh: Phản ứng Thorpe yêu cầu base mạnh để deproton hóa nitril. Điều này có thể gây ra vấn đề đối với các chất nền nhạy cảm với base hoặc có các nhóm chức dễ bị base tấn công.

So sánh với phản ứng Dieckmann

Phản ứng Thorpe có nhiều điểm tương tự như phản ứng Dieckmann, một phản ứng ngưng tụ nội phân tử của hai nhóm ester để tạo thành β-ketoester. Cả hai phản ứng đều sử dụng base mạnh để tạo ra một anion (enolate trong trường hợp Dieckmann), anion này sau đó tấn công nucleophil vào một nhóm carbonyl (hoặc tương đương carbonyl). Sự khác biệt chính nằm ở chất khởi đầu: phản ứng Thorpe sử dụng nitril, trong khi phản ứng Dieckmann sử dụng ester. Điều này dẫn đến sự khác biệt về sản phẩm: Phản ứng Thorpe tạo ra enaminonitrile (hoặc β-ketonitrile sau khi thủy phân), trong khi phản ứng Dieckmann tạo ra β-ketoester.

Điều kiện phản ứng

Phản ứng Thorpe thường được thực hiện trong dung môi aprotic phân cực như ether ($Et_2O$), tetrahydrofuran (THF), hoặc dimethoxyethane (DME). Những dung môi này giúp hòa tan các chất phản ứng và base, đồng thời ổn định các anion trung gian. Nhiệt độ phản ứng có thể thay đổi tùy thuộc vào base và chất nền được sử dụng, nhưng thường dao động từ nhiệt độ phòng đến nhiệt độ sôi của dung môi. Việc sử dụng base mạnh là cần thiết để deproton hóa nitril, một acid yếu (pKa khoảng 25-30). Sự lựa chọn base thường phụ thuộc vào tính chất của chất nền và sản phẩm mong muốn, cũng như khả năng hòa tan và độ mạnh của base.

Một số biến thể khác

Ngoài phản ứng Thorpe cổ điển, một số biến thể đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng này, bao gồm:

• Phản ứng Thorpe-Ziegler: Đây là một biến thể quan trọng của phản ứng Thorpe nội phân tử, sử dụng một α,ω-dinitrile và một base mạnh (thường là base có kích thước lớn như lithium diisopropylamide – LDA) trong điều kiện pha loãng cao để tạo ra xeton vòng lớn (thường là vòng có từ 9 cạnh trở lên). Phản ứng này đặc biệt hữu ích cho việc tổng hợp các macrocycle.
• Phản ứng Thorpe không đối xứng: Các phiên bản xúc tác bất đối xứng của phản ứng Thorpe đã được phát triển, cho phép tổng hợp có chọn lọc enantio của các hợp chất chiral chứa vòng. Các chất xúc tác thường sử dụng là các ligand chiral kết hợp với kim loại chuyển tiếp.

Cân nhắc về cơ chế chi tiết

Cơ chế được trình bày ở trên là một phiên bản đơn giản hóa. Trong thực tế, cơ chế phản ứng có thể phức tạp hơn, liên quan đến sự hình thành các chất trung gian khác nhau và các cân bằng phức tạp. Ví dụ, trong một số trường hợp, anion nitril có thể phản ứng với một phân tử nitril khác để tạo thành một dimer trước khi trải qua phản ứng vòng hóa. Ngoài ra, sự có mặt của các ion kim loại từ base cũng có thể ảnh hưởng đến cơ chế phản ứng.

Hạn chế

Mặc dù phản ứng Thorpe là một công cụ tổng hợp hữu ích, nó cũng có một số hạn chế:

• Khó kiểm soát với các nitril có tính axit yếu: Các nitril có nhóm thế hút electron mạnh hơn sẽ dễ dàng bị deproton hóa hơn, trong khi các nitril có tính axit yếu hơn có thể đòi hỏi base mạnh hơn hoặc điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn.
• Cản trở không gian: Các nitril bị cản trở không gian, đặc biệt là ở vị trí α, có thể khó phản ứng do sự khó khăn trong việc tiếp cận của base và sự hình thành carbanion.
• Sản phẩm phụ: Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp sản phẩm phụ, đặc biệt là trong phản ứng liên phân tử, do sự cạnh tranh của các phản ứng khác như phản ứng tự ngưng tụ của nitril.

• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
• Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 5th ed.; Springer: New York, 2007.
• Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Amsterdam, 2005.
• Jie Jack Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Reaction Mechanisms, 5th ed.; Springer: Berlin, 2014.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài alkoxide và hydrua, còn base nào khác có thể được sử dụng hiệu quả trong phản ứng Thorpe?